Mixed-dimensional PDEs arising from model reduction for multiscale modeling of vascular transport

Nanoparticles have been promoted as an efficient tool for the early diagnosis and treatment of multiple diseases. Indeed, in a comparison with conventional treatments, nanoparticle based therapies show several advantages; for example they allow the combination of multiple therapeutic agents and facilitate the protection of drugs from clearance by the immune system. However, the integration of nanomedicines into clinical practice is still challenging. In this context, there is a pressing need for mathematical models that can be used in alternative to in vivo models to under- stand the dynamics of the particles once they are injected in the patients and guide their rational design. In this work we present a comprehensive model for nanomedicine transport within a complex microvascular network. This includes a macroscale description of the blood flow, with its spatial and temporal variations, and the articulated cascade of events governing the adhesive interaction of nanomedicines with the vascular walls. A ‘brute force’ approach addressing all these features simultaneously on the basis of fundamental governing equations would be computationally impractical. As such, a multiscale approach that combines a macroscale model for the microcirculation with a mesoscale description of the particle-wall interactions is here proposed. In order to apply the model to realistic configurations of the microvascular network mantaining an affordable computational cost, we use a topological model reduction technique based on averaging in order to transform the 3D problem defined in the vasculature into a simpler 1D problem. Such technique is analyzed from the mathematical standpoint in the case of a simplified prototype problem. In particular, starting from a fully 3D system of elliptic PDEs coupled by mixed interface conditions, we identify the hypothesis that are needed for the derivation of the reduced 3D-1D coupled problem. Moreover, we study the modeling error, i.e. the difference between the solution of the original and reduced problem, and we prove that for infinitesimally narrow inclusions the reduced model converges to the original one.

Le nanoparticelle si sono rivelate essere un potente strumento per la diagnosi e la cura di molteplici malattie. Infatti, paragonati a terapie convenzionali, i trattamenti basati su nanoparticelle mostrano numerosi vantaggi. Per esempio, permettono di combinare molteplici agenti terapeutici e facilitano la protezione del farmaco dal riconoscimento da parte del sistema immunitario. Tuttavia, l’introduzione di nanomedicine nella pratica clinica è ancora difficile. A tal proposito, i modelli matematici possono essere usati in alternativa ai modelli in vivo per studiare la dinamica delle particelle una volta iniettate nel paziente e per guidare il loro design. In questo lavoro di tesi, presentiamo un modello completo per il trasporto di nanoparticelle in un complessa rete microvascolare. Questo include una descrizione alla macroscala del flusso sanguigno, con le sue variazioni in spazio e tempo, e alla mesoscala dell’articolata cascata di eventi che governano l’interazione e l’adesione delle nanoparticelle con la parete vascolare. Un approccio ‘brute force’ capace di descrivere contemporaneamente tutti questi fenomeni basato su equazioni fondamentali sarebbe troppo costoso dal punto di vista computazionale. Dunque, proponiamo un approccio multiscala che combina un modello per la microcircolazione alla macroscala con una descrizione delle interazioni particella-parete alla mesoscala. Con lo scopo di applicare tale modello a configurazioni realistiche della rete microvascolare, mantenendo un costo computazionale sostenibile, usiamo un tecnica di riduzione di modello bastata su un operatore di media per trasformare il problema 3D definito nella rete vascolare in un problema 1D più semplice. Tale tecnica è analizzata dal punto di vista matematico nel caso di un problema prototipale. In particolare, partendo da un sistema 3D di EDP ellittiche accoppiate tramite condizioni all’interfaccia di tipo misto, identifichiamo le ipotesi che sono necessarie per la derivazione del problema accoppiato ridotto 3D-1D. Inoltre, studiamo l’errore di modello, definito come la differenza tra la soluzione del problema originale e quella del problema ridotto, e proviamo che per inclusioni infinitamente piccole il modello ridotto converge a quello originale.