Novel devices and methodologies for optical functional brain imaging and neuromonitoring

Diffuse optics (DO) deals with Near Infrared (700-1000 nm) light propagation in diffusive media such as biological tissue. Collection of the backscattered photons can provide information about the constituents of the tissue itself and their concentrations. This work was carried out under the framework of the BITMAP project with the aim of developing standardized, non-invasive novel devices and sub-components for neuromonitoring in neurocritical care, with particular emphasis on 1) traumatic brain injury and 2) hypoxia in newborn children. This work explored and exploited various novel technologies with the goal of moving towards ultimate performance in Time Domain diffuse optics (TD-DO), while maintaining a compact and portable form factor, with the eventual aim of reaching wearability. To gain a deeper understanding of the parameters that have the maximum impact of a TD-DO system performance, a detailed simulation study based on radiative transfer equation under diffusion approximation, was carried out following an initial validation with experimental data. System, geometrical and optical parameters, as well as measurement strategies, were studied and their impact on chosen figures of merit, namely Contrast and Contrast-to-Noise Ratio (CNR), were evaluated. The results obtained from this work guided the design and development of detection chains explored later in the thesis. In addition, this work provides a reference for future researchers to select the best measurement strategies, probe geometries and hardware necessary to investigate the medium of interest. Also, the framework for evaluating future technologies using figures of merit that translate hardware characteristics into measurable indicators of overall system performance, will be provided. Driven by the need for compact and cost-effective systems with state-of-the-art performance, two high performance fiber coupled detection chains based on SPAD and SiPM detectors, were developed and validated for application in TD diffuse optics and Diffuse Correlation Spectroscopy. This was followed by development of breakthrough technologies in terms of direct on-probe integration to move close to ultimate performance in TD instrumentation. Taking cues from the simulation study described, two detection chains with high collection area integrated on-probe to maximize the collection efficiency, were implemented. Firstly, a second generation of a previously developed tomographic system is described. It incorporates a dual wavelength, multiple injection points and an improved probed geometry to enable tomographic reconstruction, capable of following real-time hemodynamic changes. This device was validated under rigorous standardized protocols, followed by in vivo validation. Finally, the description of a novel detection chain that combines a large area SiPM detector (9 mm2) placed in contact to maximize the overall photon collection efficiency, is also presented. This enables the implementation of high throughput timing electronics to boost the overall collected signal especially at late arrival times which gives information about deeper structures. This was done by using a sub-nanosecond dead-time timing electronics capable of achieving count-rates never before achieved in diffuse optical measurements. Thereby resulting in a high signal throughput of close to 30 Mcps when operated at 40 MHz laser repetition rate. This detection chain was characterized at standard count-rate conditions, as well as high count-rate conditions, followed by in vivo validation. The use of high count-rates enabled probing of deeper structures by providing higher Contrast and Contrast to Noise Ratio at late times. Improvements in terms of magnitude of activation as well as in the noise in the in vivo measurement were observed, allowing for better appreciation of activation form even single task. These promising results encourage further exploitation of large area SiPM based high throughput system for possible implementation in clinical scenarios. To the best of our knowledge this is the largest active area microelectronics based detection module exploiting unprecedented count-rates, implemented so far in time-domain diffuse optics.

L’ottica diffusa riguarda la propagazione della luce nel vicino infrarosso (700-1000 nm) in mezzi diffusivi come i tessuti biologici. La rivelazione di fotoni retrodiffusi può dare informazioni circa la concentrazione dei principali costituenti del tessuto stesso. Questo lavoro è stato svolto nell’ambito del progetto europeo BITMAP con lo scopo di sviluppare nuovi strumenti e componenti standard per monitoraggio cerebrale con particolare enfasi su 1) lesioni traumatiche cerebrali e 2) ipossia in neonati. In questo lavoro sono quindi state esplorate diverse nuove tecnologie con lo scopo di ottenere prestazioni ottimali per strumenti basati sull’ottica diffusa tempo-risolta, mantenendo caratteristiche di portabilità e compattezza, per anche ottenere strumenti indossabili. Per ottenere una maggiore comprensione dei parametri che hanno il massimo impatto sulle prestazioni di un sistema tempo-risolto, una serie di dettagliate simulazioni, seguite da validazione sperimentale, sono state svolte basandosi sull’equazione del trasporto radiativo. Durante le simulazioni, in particolare, è stato studiato l’impatto di parametri di sistema, geometrici e ottici su figure di merito quali il contrasto e il rapporto contrasto-rumore. I risultati ottenuti hanno guidato il design e lo sviluppo di nuove catene di rivelazione che saranno descritte nel corso dell’intero lavoro. Inoltre, questa tesi si pone come riferimento per futuri ricercatori per selezionare le migliori strategie, geometrie della sonda e il miglior hardware necessario per investigare il mezzo di nostro interesse. In questa tesi verranno anche forniti strumenti per valutare future tecnologie usando figure di merito che traducono caratteristiche hardware in indicatori di prestazioni che possono essere misurati. Guidati dalla necessità di avere sistemi compatti ed economici con prestazioni comparabili con sistemi dello stato dell’arte, due catene di rivelazione basate su rivelatori SPAD e SiPM, sono state sviluppate e validati per applicazioni quali l’ottica diffusa tempo risolta e spettroscopia di correlazione diffusa. Questo viene seguito dallo sviluppo di tecnologie all’avanguardia che possono essere integrate direttamente nella sonda. Dalle simulazioni descritte sono stati presi degli spunti per implementare due catene di rivelazione caratterizzate da un’elevata area attiva direttamente integrate nella sonda al fine di massimizzare l’efficienza in rivelazione. Per prima, viene descritto un sistema di seconda generazione sviluppato a partire da un sistema tomografico sviluppato antecedente questo lavoro. Questo strumento è costituito da due lunghezze d’onda, multipli punti sorgente e una migliore geometria della sonda che permette una ricostruzione tomografica tale da rendere possibile il tracciamento in tempo reale di cambiamenti emo dinamici. Questo strumento è stato inoltre validato per l’utilizzo in vivo grazie alle linee guida di rigorosi protocolli standardizzati. Infine, in questa tesi viene presentata una seconda nuova catena di rivelazione che conta un rivelatore SiPM con elevata area di collezione (9 mm2) posto direttamente in contatto con il mezzo in modo da massimizzare l’efficienza di rivelazione totale. Questo permette la realizzazione di elettronica con elevato throughput per incrementare il segnale rivelato, specialmente per la rivelazione a tempi lunghi che codificano informazioni su regioni più profonde del tessuto. Questo obbiettivo è stato raggiunto grazie ad un’elettronica avente tempi morti molto brevi (sotto al nanosecondo) capace quindi di raggiungere frequenze di conteggio molto elevate, mai prima d’ora ottenute, risultando in un elevato throughput fino a 30 Milioni di conteggi al secondo, ad una frequenza di ripetizione del laser a 40 MHz. Questa catena di ivelazione è stata caratterizzata sia a frequenze di conteggio standard (1 milione di conteggi al secondo) che in condizioni di elevata frequenza di conteggio, seguita successivamente da misure di validazione in vivo. L’utilizzo di elevate frequenze di conteggio permette di sondare strutture in profondità garantendo un elevato contrato e rapporto contrasto-rumore. Sono stati, a questo punto, osservati miglioramenti in termini di entità dell’attivazione cerebrale durante task motori e di rumore nelle misure in vivo, permettendo un migliore apprezzamento dell’attivazione anche durante singole attivazione. Questi risultati promettenti incoraggiano una maggiore utilizzo di sistemi basati su rivelatori SiPM ad elevato throughput ed elevata area di rivelazione, per un possibile futuro utilizzo di scenari clinici. Al meglio delle nostre conoscenze, il rivelatore descritto è il modulo con la più grande area attiva che può sfruttare elevate frequenze di conteggio, mai implementato in sistemi basati sull’ottica diffusa tempo-risolta.