Mathematical models of functional hyperemia in the human retina

In this work we want to model the process of functional hyperemia (also referred to as neurovascular coupling, NVC) in the human retina: active neurons stimulate the production of some vasoactive agents, which can be released either from the astrocytes or from a post-synaptic neuron into the vessels in order to increase blood flow and, consequently, supply back the activated neurons with oxygen and glucose. The process of functional hyperemia in the retina can be described by a multiscale model, taking into account the microscale (astrocyte, neuron, Smooth Muscle Cell, SMC), the mesoscale (vessel lumen) and the macroscale (blood retinal network) levels. In the 0D multiscale approach described at the beginning, the microscale and the mesoscale levels are decoupled from the macroscale level, in the sense that they are just related through a feed-forward mechanism, where the blood flow rate can be influenced by the variation of the lumen size. The input signals are represented by: pre-synaptic glutamate, post-synaptic nitric oxide, wall shear stress, inlet/outlet pressure, blood pressure and intraocular pressure. To describe calcium dynamics in the SMC, we use two different approaches: in the first one, we follow the same model/approach employed in the astrocyte; in the second one, we account for the effect of transmembrane potential, that is a fundamental gain in the biophysical description of the SMC. Then, we illustrate the time evolution of each model variable, in response to the above mentioned input signals, to validate our multiscale model of NVC in the retina by providing a physical interpretation. From literature we know that glutamate stimulus, produced by the pre-synaptic terminal, is supplied to both astrocyte (80%) and post-synaptic neuron (20%). In particular, in the post-synaptic neuron, glutamate stimulates the release from internal stores of calcium, which triggers the neuronal NO synthase. Therefore, a more accurate approach is to express neuronal NO as a function of glutamate stimulus; with this aim, it is necessary to introduce calcium dynamics in the neuron. Next, we illustrate the coupled multiscale model, where we introduce also a feed-back mechanism: blood pressure and flow rate (main macroscopic variables) are able to induce a diameter variation of the vasoactive vessels (by model assumption large and small arterioles). We compare our numerical results obtained using the coupled multiscale model with the experimental data taken from literature: assuming a given glutamate stimulus as induced by a flicker stimulation in humans, numerical results show the capability of our model to reproduce data on retinal functional hyperemia. Finally, we investigate, for the first time in more detail, the biochemical processes that occur in the astrocyte by including the spatial dependence. With this aim, we consider a 2D-framework that allows to describe the several components of the atrocyte cells such us the Endoplasmic Reticulum-ER and the cell membrane. The numerical results are quite in agreement with those obtained with the previous approach, opening the possibility of using this approach to investigate other NVC mechanisms.

In questo lavoro di tesi, vogliamo costruire un modello matematico per descrivere il processo di iperemia funzionale (noto anche come accoppiamento neurovascolare) nella retina umana: i neuroni attivi stimolano la produzione di alcuni agenti vasoattivi, che possono essere rilasciati o dall'astrocita o da un neurone post-sinaptico nei vasi sanguigni, al fine di aumentare il flusso sanguigno e, di conseguenza, rifornire i neuroni attivati in precedenza con ossigeno e glucosio. Il processo di iperemia funzionale nella retina può essere descritto attraverso un modello multiscala, tenendo in considerazione diversi livelli: microscala (astrocita, neurone, cellula muscolare), mesoscala (vaso sanguigno) e macroscala (rete vascolare nella retina). Nel modello multiscala 0D descritto nella prima parte della tesi, i livelli microscala e mesoscala sono disaccoppiati dal livello macroscala, nel senso che sono solamente legati attraverso un meccanismo di "feed-forward", in cui il flusso sanguigno viene influenzato dalla variazione nelle dimensioni del lumen. I segnali di input sono rappresentati da: glutammato pre-sinaptico, ossido nitrico post-sinaptico, stress tangenziale, pressione di inlet/outlet, pressione sanguigna e pressione intraoculare. Per descrivere la dinamica del calcio nella cellula muscolare, usiamo due diversi approcci: nel primo, seguiamo lo stesso modello/approccio utilizzato per l'astrocita; nel secondo, teniamo conto dell'effetto del potenziale elettrico, che rappresenta un aspetto fondamentale nella descrizione biofisica della cellula muscolare. Poi, illustriamo l'evoluzione temporale di ciascuna variabile del nostro modello, in risposta ai segnali di input sopra-citati, al fine di convalidare il nostro modello multiscala di iperemia funzionale nella retina dando un'interpretazione fisica dei risultati numerici ottenuti. Dalla letteratura sappiamo che lo stimolo di glutammato, prodotto dal terminale pre-sinaptico, viene fornito sia all'astrocita (80%) sia al neurone post-sinaptico (20%). In particolare, nel neurone post-sinaptico, il glutammato stimola il rilascio di calcio dai compartimenti interni, che a sua volta è responsabile della sintesi di ossido nitrico neuronale. Dunque, un approccio più accurato dal punto di vista biofisico è quello di esprimere l'ossido nitrico neuronale in funzione dello stimolo di glutammato; a questo scopo, è necessario introdurre la dinamica del calcio nel neurone. Dopo di che, illustriamo il modello multiscala accoppiato, in cui introduciamo anche un meccanismo di "feed-back": la pressione e il flusso sanguigni (che sono le principali variabili macroscopiche) sono in grado di indurre una variazione nel diametro dei vasi sanguigni attivi (per ipotesi grandi e piccole arteriole). Confrontiamo poi i nostri risultati numerici ottenuti col modello multiscala accoppiato con i dati sperimentali presi dalla letteratura: assumendo di poter tradurre il segnale di "flickering" attraverso uno stimolo di glutammato assegnato, i risultati numerici mostrano la capacità da parte del nostro modello di riprodurre i dati sull'iperemia funzionale nella retina. Infine, investighiamo, per la prima volta più nel dettaglio, i processi biochimici che avvengono nell'astrocita, includendo la dipendenza dalla variabile spaziale. A questo scopo, consideriamo un approccio 2D, che ci permette di descrivere le diverse componenti dell'astrocita, come per esempio il reticolo endoplasmatico o la membrana cellulare. I risultati numerici sono in accordo con quelli ottenuti attraverso il precedente metodo, aprendo così la possibilità di applicare questo secondo approccio modellistico ad altri meccanismi neurovascolari.