Lung cancer is one of the leading causes of cancer death worldwide. It is an heterogeneous disease, that may arise in many different clinical pathological patterns. Usually, symptoms appear only at advanced stages (III or IV), thus diagnosis often occurs when the disease is more difficult to treat and this leads to poor prognosis and high mortality. In order to reduce cancer-related death, diagnosis of any malignancy must be performed as soon as possible: early detection of lung cancer is of relevant importance, since it would allow to avoid metastatic spread and consequently increase the possibility of successful treatment, leading to higher survival rates. This is the reason why many studies have been focusing on this purpose for more than forty years. Secondary prevention is very important: there is a need for new techniques for screening of high-risk population, prior entering the clinical pipeline. Currently, various different approaches are applied for lung cancer screening purposes, particularly imaging techniques. The most commonly adopted screening method is Low-Dose Computed Tomography (LCDT), but it often leads to overdiagnosis (i.e., high number of false positives). In this scene, Exhaled Breath Analysis, concerning the study of the Volatile Organic Compounds (VOCs) that are present in the air exhaled by the lungs, has gained more and more attention, thanks to its potentiality to obtain, in a non-invasive manner, biomarkers that could aid in establishing the diagnosis of various pulmonary diseases. A lot of studies examine the use of very expensive and complex laboratory instruments, such as Gas Chromatography (GC) and Mass Spectrometry (MS), but more recent developments are focusing on the use of small portable devices able to perform real-time analysis of the VOCs present in the exhaled breath, called Electronic Noses (eNoses). Currently, it is reported that eNoses are able to discriminate between healthy and lung cancer patients, based on the analysis of the exhaled VOCs pattern, the so called ‘breathprint’. The aim of this work was to develop a capacitive sensor system able to measure the concentration of a specific VOC, that is Toluene, present in a gas mixure in a closed environment and in static conditions, with the expectation to be a starting point for future research targeting the application to exhaled breath samples. This work has been accomplished by combining a polymer-based capacitive sensor with a readout electronic circuit based entirely on PSoC (‘Programmable System on Chip'), a platform that includes many peripherals as well as a microcontroller on a single chip. In particular, the capacitive sensor has been assembled by using golden planar circular Interdigitated Micro-Electrode Array and, in the role of molecular recognition element, a thin-film Toluene-imprinted polymer, coupled to the electrode in a way that the sensor electrical capacitance is expected to vary in relation to the presence of the target Toluene molecule in a gas mixture. The sensor, together with a basic PCB Printed Circuit Board designed with Autodesk Eagle for interfacing with the readout electronics has been mounted on a customized plastic support, realized by 3D printing technique. The firmware loaded onto the PSoC memory, that has been written using PSoC Creator, performs a capacitance-to-frequency conversion, producing a square wave whose frequency is dependent on the external sensor capacitance, and consequently measures the frequency in order to compute the capacitance value and send it via serial communication to the Graphical User Interface for data visualization. The PSoC-based capacitive measurement system has been tested to several ceramic capacitors in the pico-Farad range, and its performance was compared to the one of the commercial FDC1004Q Capacitance-to-Digital Converter supplied by Texas Instruments, showing an acceptable accuracy in the range from 10 to 100 pF. After the initial calibration tests, the proposed measurement system has been used to monitor the capacitance changes of the aforementioned polymer-based sensor, while performing a series of adsorption steps, during which the sensor and its support were closed, for time intervals of increasing duration, inside a glass chamber saturated with Toluene. By comparing the developed PSoC-based sensing system with the miniaturized commercial Capacitance-to-Digital Converter, it showed satisfying accuracy within the range from 10 to 100 pF, even though not being constant all over the range. In fact, the percentage accuracy error, with respect to the reference value provided by the commercial device, tends to be higher close to the bottom of the measuring range, with a maximum percentage error of -9.83%, but to extremely low -0.10% error for the 100 pF capacitors. The work presented in this manuscript represents only the first step in the path for developing new instrument for the detection of lung cancer at early stages and widespread population screening.

Attualmente, il cancro ai polmoni è fra le principali cause di decessi oncologici in tutto il mondo. Si tratta di una malattia molto eterogenea, che può manifestarsi in svariate forme patologiche. Purtroppo, esso viene spesso diagnosticato negli stadi più avanzati (III e IV), quando le terapie attualmente in uso si rivelano meno efficaci, e ciò è inevitabilmente associato ad una minore aspettativa di vita. Allo scopo di ridurre l'elevato tasso di mortalità legato a questa malattia, la diagnosi dovrebbe essere effettuata il prima possibile, in maniera tale da evitare il diffondersi di metastasi in altri organi. La diagnosi precoce del cancro ai polmoni è dunque di importanza rilevante, in quanto aumenterebbe la possibilità di successo dei trattamenti, portando di conseguenza ad un aumento del tasso di sopravvivenza. Da qui nasce la necessità di ideare nuove tecniche di screening per attuare un controllo preventivo della popolazione ad alto rischio (la cosiddetta prevenzione secondaria), allo scopo di valutare se un individuo debba o meno essere immesso nell'iter clinico previsto per diagnosticare in maniera definitiva la presenza di una neoplasia. Per tale ragione, numerosi studi negli ultimi anni si sono mossi verso questo obiettivo. Allo stato attuale, svariate combinazioni di tecniche vengono usate con lo scopo di controllare la popolazione considerata ad alto rischio, in particolare tecniche di imaging come la Tomografia Computerizzata volumetrica polmonare a Bassa Dose (in inglese LDCT, ovvero ‘LowDose Computed Tomography'), ma essa, oltre ad essere comunque invasiva, produce un elevato numero di falsi positivi. In questo scenario, l'Analisi del Respiro Esalato, ossia lo studio dei Composti Volatili Organici (VOCs) presenti nell'aria che viene espirata, ha ottenuto sempre maggiore attenzione, grazie alla potenzialità di ottenere dei bio-marcatori, ovvero indicatori della presenza della malattia, in maniera assolutamente non invasiva. Fra le varie tecnologie che sono state sviluppate a tal proposito, le più comunemente utilizzate sono la Gascromatografia (GC) e la Spettrometria di massa (MS), le quali permettono di individuate i VOCs con elevata accuratezza, ma sono al contempo costose e complesse. Meritano particolare attenzione i sistemi basati su array di sensori, i cosiddetti Nasi Elettronici (eNoses): si tratta di dispositivi relativamente piccoli, portabili, in grado di effettuare l'analisi del respiro, in taluni casi anche in tempo reale, andando ad individuare dei pattern caratteristici presenti nei gas espirati dai pazienti (le cosiddette ‘breathprint', ovver le ‘impronte del respiro'). L'obiettivo ultimo di questo lavoro di tesi magistrale, era quello di sviluppare un sistema basato su sensore capacitivo che fosse in grado di misurare, con accuratezza e sufficiente selettività, la concentrazione di un determinato composto volatile organico, in questo caso il Toluene, presente in una miscela gassosa in ambiente chiuso e condizioni statiche, in maniera tale da essere applicabile in futuro ai campioni di aria esalata. Questo obiettivo è stato perseguito utilizzando sensore polimerico di capacità, unitamente ad un circuito elettronico di lettura realizatto esclusivamente per mezzo del PSoC (‘Psogrammable System on Chip'), una piattaforma che include varie periferiche ed un microcontrollore su di un singolo chip. Nel dettaglio, il suddetto sensore capacitivo è stato assemblato utilizzando un array di microelettrodi interdigitati in oro, dalla struttura planare e circolare, unito ad un sottile strato di polimero imprintato con il Toluene, l'elemento sensibile finalizzato al riconoscimento molecolare, accoppiato all'elettrodo in maniera tale da esibire una variazione della capacità elettrica complessiva del sensore in relazione alla presenza del composto target (il Toluene) in un miscuglio gassoso. Il sensore, assieme ad una semplice PCB (‘Printed Circuit Board') realizzata per permetterne l'interfacciamento con il circuito di lettura, è stato montato su di un supporto in PLA realizzato mediante stampa 3D. Il firmware caricato nella memoria PSoC, scritto utilizzando ‘PSoC Creator’, esegue una conversione capacità-frequenza, producendo al suo interno una forma d'onda quadra la cui frequenza dipende dalla capacità del sensore esterno: di conseguenza, il sistema va a misurare continuamente la frequenza dell'onda quadra generata, da essa ricava il valore di capacità, per poi inviarlo tramite interfaccia seriale alla GUI (‘Graphical User Interface') per una più agevole visualizzazione. Il sistema di misura capacitiva basato sul PSoC quivi proposto è stato innanzitutto testato su di una serie di condensatori ceramici nel range dei pico-Farad, ed i risultati ottenuti sono stati confrontati con un convertitore digitale di capacità disponibile in commercio, FDC1004Q prodotto dalla ‘Texas Instruments', ed hanno mostrato un'accuratezza sufficiente in un range dai 10 ai 100 pF. Dopo i test iniziali di calibrazione, il sistema è stato utilizzato per monitorare le variazioni di capacità nel suddetto sensore polimerico, mediante una serie di sessioni di assorbimento durante le queli il sensore montato sul suo supporto è stato mantenuto, per intervalli temporali di crescente durata, chiuso dentro una camera di vetro satura di Toluene gassoso. Nel confronto con il convertitore commerciale integrato di capacità, il sistema di misura capacitivo basato su PSoC quivi proposto ha mostrato di saper raggiungere valori di accuratezza soddisfacenti, nel range [10;100pF], sebbene l'errore non sia costante lungo tutto il range di misura. Infatti, l'errore di accuratezza, espresso in percentuale rispetto al riferimento fornito dal sensore commerciale, tedne ad essere peggiore nella parte più bassa del range di misura, con valori fino a -9.83%, quando applicato a condensatori intorno ai 10 pF, mentre migliora notevolmente se testato su condensatori intorno ai 100 pF, con un errore percentuale di -0.10%. Il lavoro presentato nel seguente elaborato costituisce il passo iniziale di un percorso ben più lungo finalizzato allo sviluppo di nuova strumentazione applicabile per la diagnosi precoce del cancro ai polmoni o per un protocollo di screening della popolazione ad alto rischio.

Conditioning of a capacitive sensor for detection of toluene in exhaled breath

CELLI, ALESSIA
2019/2020

Abstract

Lung cancer is one of the leading causes of cancer death worldwide. It is an heterogeneous disease, that may arise in many different clinical pathological patterns. Usually, symptoms appear only at advanced stages (III or IV), thus diagnosis often occurs when the disease is more difficult to treat and this leads to poor prognosis and high mortality. In order to reduce cancer-related death, diagnosis of any malignancy must be performed as soon as possible: early detection of lung cancer is of relevant importance, since it would allow to avoid metastatic spread and consequently increase the possibility of successful treatment, leading to higher survival rates. This is the reason why many studies have been focusing on this purpose for more than forty years. Secondary prevention is very important: there is a need for new techniques for screening of high-risk population, prior entering the clinical pipeline. Currently, various different approaches are applied for lung cancer screening purposes, particularly imaging techniques. The most commonly adopted screening method is Low-Dose Computed Tomography (LCDT), but it often leads to overdiagnosis (i.e., high number of false positives). In this scene, Exhaled Breath Analysis, concerning the study of the Volatile Organic Compounds (VOCs) that are present in the air exhaled by the lungs, has gained more and more attention, thanks to its potentiality to obtain, in a non-invasive manner, biomarkers that could aid in establishing the diagnosis of various pulmonary diseases. A lot of studies examine the use of very expensive and complex laboratory instruments, such as Gas Chromatography (GC) and Mass Spectrometry (MS), but more recent developments are focusing on the use of small portable devices able to perform real-time analysis of the VOCs present in the exhaled breath, called Electronic Noses (eNoses). Currently, it is reported that eNoses are able to discriminate between healthy and lung cancer patients, based on the analysis of the exhaled VOCs pattern, the so called ‘breathprint’. The aim of this work was to develop a capacitive sensor system able to measure the concentration of a specific VOC, that is Toluene, present in a gas mixure in a closed environment and in static conditions, with the expectation to be a starting point for future research targeting the application to exhaled breath samples. This work has been accomplished by combining a polymer-based capacitive sensor with a readout electronic circuit based entirely on PSoC (‘Programmable System on Chip'), a platform that includes many peripherals as well as a microcontroller on a single chip. In particular, the capacitive sensor has been assembled by using golden planar circular Interdigitated Micro-Electrode Array and, in the role of molecular recognition element, a thin-film Toluene-imprinted polymer, coupled to the electrode in a way that the sensor electrical capacitance is expected to vary in relation to the presence of the target Toluene molecule in a gas mixture. The sensor, together with a basic PCB Printed Circuit Board designed with Autodesk Eagle for interfacing with the readout electronics has been mounted on a customized plastic support, realized by 3D printing technique. The firmware loaded onto the PSoC memory, that has been written using PSoC Creator, performs a capacitance-to-frequency conversion, producing a square wave whose frequency is dependent on the external sensor capacitance, and consequently measures the frequency in order to compute the capacitance value and send it via serial communication to the Graphical User Interface for data visualization. The PSoC-based capacitive measurement system has been tested to several ceramic capacitors in the pico-Farad range, and its performance was compared to the one of the commercial FDC1004Q Capacitance-to-Digital Converter supplied by Texas Instruments, showing an acceptable accuracy in the range from 10 to 100 pF. After the initial calibration tests, the proposed measurement system has been used to monitor the capacitance changes of the aforementioned polymer-based sensor, while performing a series of adsorption steps, during which the sensor and its support were closed, for time intervals of increasing duration, inside a glass chamber saturated with Toluene. By comparing the developed PSoC-based sensing system with the miniaturized commercial Capacitance-to-Digital Converter, it showed satisfying accuracy within the range from 10 to 100 pF, even though not being constant all over the range. In fact, the percentage accuracy error, with respect to the reference value provided by the commercial device, tends to be higher close to the bottom of the measuring range, with a maximum percentage error of -9.83%, but to extremely low -0.10% error for the 100 pF capacitors. The work presented in this manuscript represents only the first step in the path for developing new instrument for the detection of lung cancer at early stages and widespread population screening.
MARZORATI, DAVIDE
ING - Scuola di Ingegneria Industriale e dell'Informazione
2-ott-2020
2019/2020
Attualmente, il cancro ai polmoni è fra le principali cause di decessi oncologici in tutto il mondo. Si tratta di una malattia molto eterogenea, che può manifestarsi in svariate forme patologiche. Purtroppo, esso viene spesso diagnosticato negli stadi più avanzati (III e IV), quando le terapie attualmente in uso si rivelano meno efficaci, e ciò è inevitabilmente associato ad una minore aspettativa di vita. Allo scopo di ridurre l'elevato tasso di mortalità legato a questa malattia, la diagnosi dovrebbe essere effettuata il prima possibile, in maniera tale da evitare il diffondersi di metastasi in altri organi. La diagnosi precoce del cancro ai polmoni è dunque di importanza rilevante, in quanto aumenterebbe la possibilità di successo dei trattamenti, portando di conseguenza ad un aumento del tasso di sopravvivenza. Da qui nasce la necessità di ideare nuove tecniche di screening per attuare un controllo preventivo della popolazione ad alto rischio (la cosiddetta prevenzione secondaria), allo scopo di valutare se un individuo debba o meno essere immesso nell'iter clinico previsto per diagnosticare in maniera definitiva la presenza di una neoplasia. Per tale ragione, numerosi studi negli ultimi anni si sono mossi verso questo obiettivo. Allo stato attuale, svariate combinazioni di tecniche vengono usate con lo scopo di controllare la popolazione considerata ad alto rischio, in particolare tecniche di imaging come la Tomografia Computerizzata volumetrica polmonare a Bassa Dose (in inglese LDCT, ovvero ‘LowDose Computed Tomography'), ma essa, oltre ad essere comunque invasiva, produce un elevato numero di falsi positivi. In questo scenario, l'Analisi del Respiro Esalato, ossia lo studio dei Composti Volatili Organici (VOCs) presenti nell'aria che viene espirata, ha ottenuto sempre maggiore attenzione, grazie alla potenzialità di ottenere dei bio-marcatori, ovvero indicatori della presenza della malattia, in maniera assolutamente non invasiva. Fra le varie tecnologie che sono state sviluppate a tal proposito, le più comunemente utilizzate sono la Gascromatografia (GC) e la Spettrometria di massa (MS), le quali permettono di individuate i VOCs con elevata accuratezza, ma sono al contempo costose e complesse. Meritano particolare attenzione i sistemi basati su array di sensori, i cosiddetti Nasi Elettronici (eNoses): si tratta di dispositivi relativamente piccoli, portabili, in grado di effettuare l'analisi del respiro, in taluni casi anche in tempo reale, andando ad individuare dei pattern caratteristici presenti nei gas espirati dai pazienti (le cosiddette ‘breathprint', ovver le ‘impronte del respiro'). L'obiettivo ultimo di questo lavoro di tesi magistrale, era quello di sviluppare un sistema basato su sensore capacitivo che fosse in grado di misurare, con accuratezza e sufficiente selettività, la concentrazione di un determinato composto volatile organico, in questo caso il Toluene, presente in una miscela gassosa in ambiente chiuso e condizioni statiche, in maniera tale da essere applicabile in futuro ai campioni di aria esalata. Questo obiettivo è stato perseguito utilizzando sensore polimerico di capacità, unitamente ad un circuito elettronico di lettura realizatto esclusivamente per mezzo del PSoC (‘Psogrammable System on Chip'), una piattaforma che include varie periferiche ed un microcontrollore su di un singolo chip. Nel dettaglio, il suddetto sensore capacitivo è stato assemblato utilizzando un array di microelettrodi interdigitati in oro, dalla struttura planare e circolare, unito ad un sottile strato di polimero imprintato con il Toluene, l'elemento sensibile finalizzato al riconoscimento molecolare, accoppiato all'elettrodo in maniera tale da esibire una variazione della capacità elettrica complessiva del sensore in relazione alla presenza del composto target (il Toluene) in un miscuglio gassoso. Il sensore, assieme ad una semplice PCB (‘Printed Circuit Board') realizzata per permetterne l'interfacciamento con il circuito di lettura, è stato montato su di un supporto in PLA realizzato mediante stampa 3D. Il firmware caricato nella memoria PSoC, scritto utilizzando ‘PSoC Creator’, esegue una conversione capacità-frequenza, producendo al suo interno una forma d'onda quadra la cui frequenza dipende dalla capacità del sensore esterno: di conseguenza, il sistema va a misurare continuamente la frequenza dell'onda quadra generata, da essa ricava il valore di capacità, per poi inviarlo tramite interfaccia seriale alla GUI (‘Graphical User Interface') per una più agevole visualizzazione. Il sistema di misura capacitiva basato sul PSoC quivi proposto è stato innanzitutto testato su di una serie di condensatori ceramici nel range dei pico-Farad, ed i risultati ottenuti sono stati confrontati con un convertitore digitale di capacità disponibile in commercio, FDC1004Q prodotto dalla ‘Texas Instruments', ed hanno mostrato un'accuratezza sufficiente in un range dai 10 ai 100 pF. Dopo i test iniziali di calibrazione, il sistema è stato utilizzato per monitorare le variazioni di capacità nel suddetto sensore polimerico, mediante una serie di sessioni di assorbimento durante le queli il sensore montato sul suo supporto è stato mantenuto, per intervalli temporali di crescente durata, chiuso dentro una camera di vetro satura di Toluene gassoso. Nel confronto con il convertitore commerciale integrato di capacità, il sistema di misura capacitivo basato su PSoC quivi proposto ha mostrato di saper raggiungere valori di accuratezza soddisfacenti, nel range [10;100pF], sebbene l'errore non sia costante lungo tutto il range di misura. Infatti, l'errore di accuratezza, espresso in percentuale rispetto al riferimento fornito dal sensore commerciale, tedne ad essere peggiore nella parte più bassa del range di misura, con valori fino a -9.83%, quando applicato a condensatori intorno ai 10 pF, mentre migliora notevolmente se testato su condensatori intorno ai 100 pF, con un errore percentuale di -0.10%. Il lavoro presentato nel seguente elaborato costituisce il passo iniziale di un percorso ben più lungo finalizzato allo sviluppo di nuova strumentazione applicabile per la diagnosi precoce del cancro ai polmoni o per un protocollo di screening della popolazione ad alto rischio.
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