Synthesis and characterization of thermoresponsive gelators for biomedical applications

Synthetic polymers are gaining great importance in the last years for their application in the biomedical field; one of the various possible applications is the drug delivery. Controlled drug delivery allows to gradually administer a medicine in a non-invasive way maintaining the drug level within a desired range for a long period of time. In order to obtain a controlled release, the drug must be loaded in a polymer matrix able to gradually release it during time. A typical form for a drug carrier is that of hydrogels, three-dimensional polymer networks that could act as localized depots for therapeutics. A drawback of these systems is the invasiveness associated to their implantation, which often is realized by surgical operations, representing source of pain and risk of infection for the patients. In this scenario, stimuli-responsive polymers that are able to undergo a phase transition in response to external stimuli acquired great interest and could alleviate the invasiveness in the administration of hydrogels. In fact, in this work, polymer formulations able to change from free-flowing solutions to self- standing gels upon temperature variations were developed. This feature allows to entrap the drug by simple mixing with the polymer solution, administration in its liquid form through the use of a syringe and then formation of the gel exploiting the temperature gradient associated with the administration in the human body. In particular, copolymers with a thermoresponsive block made of poly(sulfobetaine-co-sulfabetaine) and a hydrophilic segment of polyethylene glycol (PEG) have been obtained via reversible addition–fragmentation chain transfer (RAFT) polymerization-induced self-assembly (PISA) in physiological solution. The targets of this work were polymers capable of having a sol/gel transition in response to a change in temperature, in particular polymers that are gels below a specific temperature and return in solution state if heated. Different polymer formulations have been synthetized and characterized in order to obtain a phase diagram, defining the area of solid content and chain length leading to the formation of thermo-reversible gels. Finally, the possibility of exploiting these polymers in controlled drug release was investigated performing a release test with two different drug mimic molecules at different pH.

I polimeri sintetici stanno acquisendo negli ultimi anni una grande importanza per la loro applicazione in campo biomedico; una delle varie applicazioni possibili è la somministrazione di farmaci. L'erogazione controllata del farmaco permette di somministrare gradualmente un farmaco in modo non invasivo, mantenendone il livello di concentrazione entro il range desiderato per un lungo periodo di tempo. Per ottenere un rilascio controllato, il farmaco deve essere caricato in una matrice polimerica in grado di rilasciarlo gradualmente nel tempo. Una forma tipica per un supporto del farmaco è quella degli idrogel, reti polimeriche tridimensionali che potrebbero fungere da depositi localizzati per i farmaci. Uno svantaggio di questi sistemi è l'invasività associata al loro impianto, che spesso si realizza con operazioni chirurgiche, che rappresentano una fonte di dolore e di rischio di infezione per i pazienti. In questo scenario, i polimeri stimuli-responsive che sono in grado di subire una transizione di fase in risposta a stimoli esterni hanno acquisito grande interesse e potrebbero alleviare l'invasività nella somministrazione di idrogel. Infatti, in questo lavoro sono state sviluppate formulazioni di polimeri in grado di passare da soluzioni a flusso libero a gel autoportanti al variare della temperatura. Questa caratteristica permette di intrappolare il farmaco attraverso la semplice miscelazione con la soluzione polimerica, la somministrazione nella sua forma liquida attraverso l'uso di una siringa e quindi la formazione del gel sfruttando il gradiente di temperatura associato alla somministrazione nel corpo umano. In particolare, copolimeri con un blocco termoresponsivo in poli(sulfobetaine-co-sulfabetaina) e un segmento idrofilo di polietilenglicole (PEG) sono stati ottenuti attraverso polimerizzazione RAFT (reversible addition–fragmentation chain transfer) PISA (polymerization-induced self-assembly) in soluzione fisiologica. Gli obiettivi di questo lavoro erano polimeri in grado di avere una transizione sol/gel in risposta ad un cambiamento di temperatura, in particolare i polimeri che sono gel al di sotto di una specifica temperatura e ritornano in stato di soluzione se riscaldati. Sono state sintetizzate e caratterizzate diverse formulazioni di polimeri al fine di ottenere un diagramma di fase, definendo l'area del contenuto solido e la lunghezza della catena che porta alla formazione di gel termo-reversibili. Infine, è stata studiata la possibilità di sfruttare questi polimeri nel rilascio controllato del farmaco, eseguendo un test di rilascio con due diverse molecole che imitano un farmaco a diversi pH.