Sleep characterization after dexmedetomidine bolus administration by ecg-based assessment of autonomic control

Dexmedetomidine is a highly selective alpha-2 adrenergic agonist sedative medication that patterns the activity of various arousal nuclei similar to sleep, reducing in drug-induced neurocognitive dysfunction. However, the administration of dexmedetomidine is limited to highly monitored care settings, because dexmedetomidine is only available for use in humans as a intravenous medication. Therefore, this work investigates the effect of a capsule-based solid oral dosage formulation of dexmedetomidine in a sleep polysomnography electrocardiogram study. It aims to assess its sedative effect in a ECG-based characterization study, evaluating dexmedetomidine’s sympathovagal modulation. Moreover, it intends to investigate its sleep-promoting effect characterizing hypnogram structure. With a view to possible clinical applications, it aspire also to develop an automated sleep stage classification on 5 stages (wake, REM, nREM1, nREM2, nREM3) using Heart Rate Variability (HRV) and to realize a hypnogram simulator using estimated Markov chain transition probabilities. For this purpose, a single-site, placebo-controlled randomized, cross-over, double-blind study of a solid oral dosage formulation of dexmedetomidine (10 subjects) was performed. The results in characterization with respect to the control group points out the existence of different dynamics, both in the hypnogram and tachogram extracted features. Dexmedetomidine pill administration proved to have an effect on both sleep structure and Autonomic Nervous System (ANS) action. Both in the first and last two hour of dark time oral dexmedetomidine formulation favors nREM2 sleep stages occurrence (p=0.037), according to a decrease in sleep onset latency (p=0.021) at the beginning of the dark time and at the expense of REM sleep stage at the end of it (p=0.049). Anticipation of nREM sleep stages sequence was outlined by Markov chain transition probabilities in the short term. Moreover, in the first and last two hours of the dark time, a significative sedative effect is enhanced, suggesting an inhibition of the central sympathetic outflow. To achieve this result, differences in tachogram extracted features were investigated also independently from sleep structure. All sympathovagal indexes outlined a vagal trend in the first two hours for all sleep stages. Significance was proved for the first 30 minutes interval for nREM sleep stages (p=0.05). In the last two hours instead significance was proved for the last 30 minutes interval of REM, nREM2, and nREM sleep stages (p=0.05). The prediction analysis is performed considering separately the dexmedetomidine and placebo administered group of patients: RF model, with a feature selection based on importance on prediction, achieves, respectively, an overall accuracy of 84,67% and 84,13%, and an overall κ statistics of 0.53 and 0.50 on the test set. These results outperform those found in current literature. Finally, hypnogram simulation based on both Markov and Semi-Markov models proved to be in accordance with hypnogram characterization results. Results are promising in terms of sedative effect. A sleep enhancement action of dexmedetomidine oral formulation is in line with recent findings. Achievements of the sleep stage classification suggest that HRV is an encouraging alternative or aiding technique for sleep stages classification. In conclusion, to our knowledge, this study is the first able to characterize high time resolution autonomic dynamics for a group of patients administered with an oral dosage of dexmedetomidine. In particular, we investigated novel relationships between sympathovagal changes and sleep structure. This preliminary study needs to be validated on a larger cohort possibly using a multicentre database.

La dexmedetomidina, agonista potente e selettivo dei recettori α2 adrenergici, è un farmaco sedativo che modula l’attività di alcuni nuclei in maniera simile a quanto avviene nel sonno naturale, riducendo l’insorgenza di disfunzioni cognitive causate solitamente dai sedativi. Il suo utilizzo, tuttavia, è limitato ad ambienti altamente monitorati, per la somministrazione sull’uomo solo è disponibile solo per via endovenosa. Pertanto, questo progetto indaga gli effetti di una somministrazione orale di dexmedetomidina in uno studio polisonnografico ed elettrocardiografico. Lo studio mira a determinare l’azione sedativa del farmaco tramite uno studio di caratterizzazione del segnale ECG, valutando la sua azione di modulazione simpato-vagale. Inoltre, intende valutare se il farmaco favorisce il sonno tramite una caratterizzazione dell’ipnogramma. In vista di possibili applicazioni cliniche, aspira anche a sviluppare una classificazione automatica delle fasi di veglia e sonno (REM, nREM1, nREM2, nREM3) utilizzando la variabilità della frequenza cardiaca (HRV), e a simulare l’ipnogramma tramite le probabilità di transizione tra stati del sonno delle catene di Markov. A questo scopo è stato condotto uno studio di comparazione randomizzato e a doppio ceco nella somministrazione di una dose orale di dexmedetomidina, con un gruppo di pazienti a cui è stato amministrato un placebo. I risultati della caratterizzazione rispetto al gruppo di controllo, ottenuti tramite un test di Wilcoxon, sottolineano l’esistenza di una diversa dinamica temporale dei segnali estratti dal tacogramma e dall’ipnogramma. Si è riscontrato un effetto sia sul Sistema Nervoso Autonomo (SNA) che sulla struttura del sonno. Nelle prime e ultime due ore di buio la formulazione orale di dexmedetomidina ha favorito la presenza di fasi del sonno nREM2 (p=0.037), concorde con una diminuzione della latenza dell’insorgere del sonno (p=0.021) all’inzio della fase di buio e a discapito della presenza di fasi del sonno REM (p=0.049). Un’anticipazione temporale delle fasi del sonno nREM nel breve termine è stata sottolineata dalla probabilità di transizione delle catene di Markov. Inoltre, nelle prime e ultime due di buio è evidente un’azione sedativa, che suggerisce un’inibizione del flusso simpatico. Questo risultato è stato ottenuto andando a studiare l’evoluzione demporale del segnali estratti dal tacogramma indipendentemente dalla struttura del sonno, quindi in corrispondenza delle stesse fasi del sonno. Tutti gli indici simpatovagali hanno evidenziato un trend vagale nelle prime due ore per tutte le fasi del sonno. Differenze significative sono state evidenziate nel primo intervallo di 30 minuti per le fasi nREM (p=0.05). Nelle ultime due ore invece differenze significative sono state per l’ultimo intervallo di 30 minutes delle fasi REM, nREM2 e nREM (p=0.05). L’analisi di predizione è stata condotta considerando separatamente i gruppi di pazienti a cui è stata somministrata dexmedetomidina e placebo: il modello RF, con una selezione dei predittori basata sull’importanza che questi hanno nella classificazione, ha raggiunto, rispettivamente per i due gruppi, un’accuratezza totale di of 84,67% e 84,13%, e valori della statistica di Cohen κ di 0.53 e 0.50 sui dati di test. Questi risultati risultano superiori a quelli trovati in letteratura. Infine, la simulazione dell’ipnogramma basata su un modello di Markov e Semi-Markov, ha fornito simulazioni con caratteristiche in linea con i risultati della caratterizzazione dell’ipnogramma. I risultati sono promettenti in termini di effetto sedativo. Un favorimento del sonno risulta in accordo ad alcuni recenti studi avviati. Le prestazioni della classificazione suggeriscono inoltre che la variabilità cardiaca possa essere una valida alternativa o un aiuto nella classificazione automatica delle fasi del sonno. In conclusione, per quanto è di nostra conoscenza, questo studio è il primo a caratterizzare con un’elevata risoluzione temporale, la dinamica del sistema autonomico di un gruppo di pazienti a cui è stata somministrata una dose orale di dexmedetomidina. In particolare è stata studiata in modo innovativo la relazione tra cambiamenti simpato-vagali e struttura del sonno. Questo studio preliminare deve essere validato in una popolazione più ambia e possibilmente proveniente da più database per essere generalizzato.