Image-based fluid-structure interaction mathematical models for the simulation of atherosclerosis

Atherosclerosis is a vascular disease affecting the arterial wall, leading to the chronic inflammation of its inner layers and to the development of an atherosclerotic plaque or atheroma. As one of the main contributors to morbidity and mortality worldwide, alongside other cardiovascular diseases, it represents an active field of interest in the scientific community, with the objective of understanding and quantifying the complex inflammatory, immunological and biochemical processes that lead to plaque formation, growth, and vulnerability. In light of these considerations, computational approaches aided by the use of medical imaging, referred to as image-based computational modeling, have emerged as tools to study atherosclerosis. To this aim, in this thesis novel mathematical and computational models applied to the study of atherosclerosis are proposed. In particular, two approaches were developed to study the processes leading to the growth of plaque and its influence on the hemodynamics in carotid arteries. The first objective of this thesis is the development of a surrogate model, based on fluid-structure interaction, able to accurately describe the influence of the atherosclerotic plaque on blood dynamics in carotid arteries. This model is based on substituting the three-dimensional plaque with a set of independent springs, applied at the external surface of the stenotic carotid wall, thus surrogating the presence of the atheromatous tissue through the prescription of a suitable Robin boundary condition for the structure problem. To improve the accuracy of the model, the deformable constraint exerted by the adjacent jugular vein was also characterized adopting the same strategy. Clinical imaging was integrated with the computational model to generate patient-specific carotid geometries from three-dimensional MRI images and obtain inlet boundary conditions from color Doppler echocardiography measurements. Moreover, a specific processing pipeline was developed to obtain in vivo lumen-wall boundary displacements from CINE MRI acquisitions. This procedure allowed to obtain reference displacements with a sub-pixel resolution, which were used to estimate a subset of model parameters. This approach was applied to three subjects featuring a stenosis of at least 70%. In all cases, accounting for both the plaque and the jugular vein improved the agreement of numerical results with CINE MRI data. The surrogate FSI model proved comparably accurate with respect to the full FSI model, in which the plaque is modeled as a three-dimensional component, particularly when compared with the corresponding fixed-wall setting. Furthermore, the surrogate FSI model does not require the time consuming and often uncertain segmentation of the 3D plaque from medical imaging, thus making it attractive for use in a real clinical setting to study fluid dynamics in presence of plaque. The second objective of this thesis is the development of a mathematical and numerical model able to describe the initiation and early growth of the atherosclerotic plaque. This model couples processes with different spatial and temporal scales, as it is based on the interaction between macroscopic cardiovascular processes and molecular and cellular events typical of atherogenesis. The multiscale-in-space nature of the process of plaque growth was treated by coupling a fluid-structure interaction problem, arising between blood and the arterial wall, to a set of differential problems describing the evolution of a subset of selected key species, i.e. LDL, macrophages, and foam cells. At the numerical level, a strategy based on the splitting and sequential solution of the coupled problem was adopted to deal with the multiscale-in-time nature of the system. The coupling between the two sub-problems was taken into account by introducing a two-way feedback between micro and macro scales, based on the adoption of a law linking time-averaged wall shear stress to endothelial permeability on one hand, and a growth law on the other. The model was tested in ideal geometries and in real carotid arteries, both healthy and diseased, to assess its ability to produce significant plaque growth. Additionally, the effects of the initial geometry, of a subset of model parameters and of different coupling timings on plaque growth were tested. In particular, the frequency of geometric update due to growth influenced the morphology and volume of plaque as much as the choice of parameters, thus highlighting the importance of employing a suitable multiscale-in-time strategy.

Tra le malattie cardiovascolari, l'aterosclerosi è una delle cause maggiori di morbilità e mortalità a livello mondiale. Questa malattia colpisce la parete delle arterie, e ha come conseguenza l'infiammazione cronica dei suoi strati interni e lo sviluppo di una placca aterosclerotica, o ateroma. Il suo studio è di interesse per la comunità scientifica, con l'obiettivo di comprendere e quantificare i complessi processi infiammatori, immunologici e biochimici che provocano la formazione, crescita e vulnerabilità della placca. Alla luce di queste considerazioni, approcci computazionali assistiti dall'utilizzo di imaging medico, definiti come image-based computational modeling, stanno emergendo come strumenti per lo studio dell'aterosclerosi. A questo scopo, in questa tesi sono proposti nuovi strumenti matematici e modelli computazionali applicati allo studio dell'aterosclerosi. In particolare, sono stati sviluppati due approcci per lo studio dei processi che portano alla crescita della placca e della sua influenza sull'emodinamica nelle arterie carotidi. Il primo obiettivo di questa tesi è lo sviluppo di un modello surrogato, basato sull'interazione fluido-struttura (FSI), in grado di descrivere in maniera accurata l'influenza della placca aterosclerotica sull'emodinamica nelle arterie carotidi. Questo modello è basato sulla sostituzione della placca tridimensionale con una serie di molle indipendenti, applicate alla superficie esterna della parete della carotide stenotica, in questo modo surrogando la presenza del tessuto ateromatoso attraverso la prescrizione di condizioni al contorno di tipo Robin al problema strutturale. Con lo scopo di incrementare l'accuratezza del modello, la stessa strategia è stata utilizzata per caratterizzare il vincolo deformabile esercitato dalla vena giugulare. Diverse tipologie di imaging clinico sono state integrate con il modello computazionale: geometrie di arterie carotidi paziente-specifiche sono state generate a partire da immagini di risonanza magnetica (MRI) tridimensionali; condizioni al contorno da applicare all'inlet della geometria sono state ottenute a partire da misure di ecocardiografia Doppler. Inoltre, è stata sviluppata una procedura per elaborare immagini di tipo CINE MRI ed ottenere spostamenti in vivo dell'interfaccia tra il lume e la parete del vaso. Questa procedura ha permesso di ottenere misure di spostamento con una risoluzione al di sotto della dimensione dei pixel delle immagini originali, utilizzate come riferimento per stimare un sottoinsieme di parametri del modello. Questo approccio è stato applicato a tre soggetti con una stenosi pari almeno al 70%. In tutti e tre i casi, considerare sia la placca che la vena giugulare nel modello ha migliorato l'accordo dei risultati numerici con i dati provenienti dalle immagini CINE MRI. L'accuratezza del modello surrogato FSI è risultata essere comparabile a quella del modello FSI completo, nel quale la placca viene modellata come componente tridimensionale, in particolare se confrontato con il corrispondente modello a parete rigida. Inoltre, il modello surrogato FSI non richiede la segmentazione della placca tridimensionale a partire da imaging medico, che può essere un processo dispendioso in termini di tempo e spesso affetto da incertezza. Per questo motivo, il modello sviluppato è interessante per il potenziale utilizzo in ambito clinico per lo studio della fluidodinamica in presenza di placca. Il secondo obiettivo di questa tesi è lo sviluppo di un modello matematico e numerico in grado di descrivere l'insorgenza e i primi stadi della crescita della placca aterosclerotica. Questo modello accoppia processi con diverse scale spaziali e temporali, in quanto è basato sull'nterazione tra processi cardiovascolari macroscopici ed eventi molecolari e cellulari tipici dell'aterogenesi. La natura multiscala-in-spazio del processo di crescita della placca è stata descritta accoppiando un problema di interazione fluido-struttura tra il sangue e la parete arteriosa, ad un sistema di problemi differenziali che descrivono l'evoluzione di specie chiave come LDL, macrofagi e foam cell. Dal punto di vista numerico, per gestire la natura multiscala-in-tempo del sistema è stata adottata una strategia basata sullo splitting e sulla soluzione sequenziale del problema accoppiato. L'accoppiamento tra i due problemi è stato gestito introducendo un feedback bidirezionale tra le scale micro e macro basato sull'utilizzo di una legge che lega il wall shear stress mediato nel tempo alla permeabilità endoteliale e una legge di crescita. Il modello è stato testato in geometrie ideali e in geometrie reali di arterie carotidi, sia sane che patologiche, per valutarne la capacità di riprodurre una crescita di placca significativa. Inoltre, sono stati testati gli effetti sulla crescita finale di diverse geometrie iniziali, di un sottoinsieme di parametri del modello, e di diverse tempistiche utilizzate per l'accoppiamento tra i due problemi. In particolare, la frequenza con cui vengono aggiornati i domini computazionali in conseguenza alla crescita influenza la morfologia e il volume di placca sviluppato in maniera pari alla scelta dei parametri, aspetto che evidenzia l'importanza dell'utilizzo di una strategia multiscala-in-tempo per questo tipo di problema.