Growth monitoring to improve preterm infants' outcome

Preterm birth (PTB) is defined as birth before 37 completed weeks of gestation. Every year, is estimated that 15 million babies are born preterm and this number is rising. For the newborn, PTB is a risk factor that has a negative impact on health, welfare, and also development in adult life. PTBs account for 75% of perinatal mortality (it is the most frequent cause of neonatal death and the second most frequent cause of death in children aged <5 years old worldwide) and for more than a half of the long-term morbidity. Complications of prematurity can be short term, but also long term. Prematurity also leads to significant, long-term health systems costs, as well as causes considerable psychological and financial hardship for the families of PTBs. Early Parenteral Nutrition (nutrition administered through catheters) is of paramount importance to provide appropriate nutrients and energy in babies with a weight lower than 1500g, when Enteral Nutrition (feeding through mouth) is not feasible or is suboptimal. It is usually not feasible to initiate enteral feeding immediately after birth because of associated morbidities of prematurity. Numerous studies underline the importance of early feeding of these population of infants for their short- and long-term development. Nowadays there are not definite guidelines about the optimal nutritional strategy. Monitoring the daily weight is necessary to understand the effect of the nutritional plan. After the hospital discharge, the follow-up includes the daily monitoring of the weight and the daily nutrition prescription. Parents have to go daily to the hospital, but this can become a problem, if they are unable or if there is a lack of means. Nowadays the most important issues about the preterm birth are: finding the evidence about which is the best feeding formula and developing systems for the remote monitoring of the growth, especially in the delicate phase following the hospital discharge. This work has a double purpose: developing a system that can remotely monitor the growth, which could be integrated in an existing program for the calculation of the Parenteral Nutrition (ParEnt); then, understanding the effects of nutrients and treatments on preterm infants' outcome, starting from the nutritional approach leveraged in three different hospital settings, in order to guide clinicians' choices for a better nutritional therapy. The activities performed, in order to answer to the aims, have been the following: select a scale and implement a communication system between the latter and an ad hoc created database; extract data from the ParEnt DB and statistically analyze them to verify which variables can help in understanding the outcome of the therapy. For the creation of the e-health remote monitoring platform, a weight scale (the Wunder Baby 02 model) has been used, linked to a Raspberry Pi 3+ as gateway. The Raspberry can send data about patient ID and weight value to the MongoDB, where data are shared with the clinicians. For the insertion of personal data and other measurement’s parameters, a web application has been developed. For the creation of the web application, the open source framework Laravel has been used. The device would be helpful to overcome problems when patients' parents can not reach the hospital. This inability can be presented for multiple reasons, for a lack of means, for job's responsibility, or in situations such as the lockdown phase during the Covid-19 pandemic. Moreover, in Low and Middle Income Countries, where the preterm births are a common issue, people are far from the hospitals and there is also a lack of means to reach them. For data analysis, the observational data have been retrieved from three different hospitals were the ParEnt program is in use in the Neonatal Unit, that are the San Gerardo hospital in Monza, ASST Lariana-Sant’Anna hospital in Como and ASST Spedali Civili in Brescia. The population was selected according to the following inclusion criteria: a birth weight lower than 1250g, at least three days of PN and date of birth included between the 1st January 2019 and the 31st August 2020. Dashboards have been created, proving themselves as very useful system for optimizing communication and brain storming with clinical partners, decisive for setting up the phase 2 (statistical analysis) and for the visualization and sharing of data. The statistical analysis have been divided in: correlations to verify the relationship between some important variables suggested from the clinicians; linear regressions to see which variables can predict three selected outcomes, namely the end weight, the end centile and the duration of the PN; and logistic regression to forecast from data at birth if the outcome will be negative, i.e. if the end centile will be below the 3rd , under which patients can present a pathology. The linear regression model to predict the end weight has obtained a p-value <0.001 and an R2 of 0.48; the one for predicting the end centile has obtained a p-value <0.001 and an R2 of 0.64, and the model to predict the PN days has also a p-value <0.001 and an R2 of 0.53. Besides, the linear regression models to predict the end weight and end centile starting from data of the first week of nutrition, have reported the following outcomes: the model for the end weight has a p-value <0.001 and an R2 of 0.13, and that for the end centile has also a p-value <0.001 and an R2 of 0.66. From the value of the R2, it has been understood that the weight centile can be better explained than the final weigh. In fact, the weight usually drastically decreases in the first week of life, and the weight centile is less sensitive to this phenomenon. The linear regression’s results can be summarized as follows: nutrients could have also a functional purpose for the administration of the nutrition, in addition to the nutritional one, as carbs are used for keeping the venous access free from obstructions. Calcium and phosphorus have an important nutritional value, therefore they have a positive effect on the weight. Potassium helps in improving the end weight too; birth parameters have the expected effect, i.e. if the infant was born with a higher weight or at a higher gestational age, the outcome will be positive; with a higher growth velocity, a higher weight and centile can be achieved; with a longer PN duration a higher end weight can be achieved; parameters of the first week of PN, can explain the end centile. A classification model has been created to see if a patient will have a negative outcome of the therapy, and the result reported a specificity of 0.83 and a sensitivity of 1 on an held out test set. This model can be useful to adapt the nutritional therapy since the beginning. Specifically, if a negative outcome has been predicted, the nutritional strategy can be fortified from its beginning. Concerning the nutritional strategy, to deeper understand the outcomes of this latter, a future implementation could be analyzing the centile and weight’s delta, in order to consider not only the end point but also how the outcome has been reached. In conclusion, the developed system of communication between the scale and the clinical database, would reduce the parents' stress and anxiety, reducing also the cost of the hospitalization of these infants, and, most of all, it would allow a continue assistance for all the patients, also for those that, without the remote assistance, would not have the opportunity to go daily in the hospital to receive care. Furthermore, thanks also to the statistical analysis performed, it can be stated that the importance of knowing the interaction between nutrients or whether a patient may have a negative outcome, can be useful in deciding the nutritional strategy in order to prevent re-hospitalizations or unwanted effects.

La nascita pretermine è definita come la nascita avvenuta prima delle 37 settimane complete di gestazione. Ogni anno si stima che 15 milioni di bambini nascono pretermine e questo numero è in aumento. Per il neonato, la nascita pretermine è un fattore di rischio che ha un impatto negativo sulla salute, sul benessere ed anche sullo sviluppo nella vita adulta. I prematuri rappresentano il 75% della mortalità perinatale (è la causa più frequente di morte neonatale e la seconda causa di morte più frequente nei bambini di età <5 anni in tutto il mondo) e più della metà della morbidità a lungo termine. Le complicazioni della prematurità possono essere a breve termine ma anche a lungo termine. La prematurità porta anche a costi significativi a lungo termine per i sistemi sanitari, nonché a notevoli difficoltà psicologiche e finanziarie per le famiglie dei prematuri. La nutrizione parenterale precoce (nutrizione somministrata tramite cateteri) è di fondamentale importanza per fornire nutrienti ed energia appropriati nei bambini con un peso inferiore a 1500 g, quando la nutrizione enterale (alimentazione attraverso la bocca) non è fattibile o non è ottimale. Di solito non è possibile iniziare l'alimentazione enterale subito dopo la nascita a causa delle morbidità associate alla prematurità. Numerosi studi sottolineano l'importanza dell'alimentazione precoce di questa popolazione di neonati per il loro sviluppo a breve e lungo termine. Al giorno d'oggi non ci sono linee guida definite sulla strategia nutrizionale ottimale. Il monitoraggio del peso giornaliero è necessario per comprendere l'effetto del piano nutrizionale. Dopo la dimissione dall'ospedale, il follow-up include il monitoraggio giornaliero del peso e la prescrizione nutrizionale giornaliera. I genitori devono recarsi quotidianamente in ospedale, ma questo può diventare un problema, se sono impossibilitati o se mancano i mezzi. Al giorno d'oggi le questioni più importanti sulla nascita pretermine sono: trovare le prove su quale sia la migliore formula alimentare e sviluppare sistemi per il monitoraggio da remoto della crescita, soprattutto nella fase delicata successiva alla dimissione dall'ospedale. Questo lavoro ha un duplice scopo: sviluppare un sistema in grado di monitorare a distanza la crescita, che possa essere integrato in un programma esistente per il calcolo della Nutrizione Parenterale (ParEnt); quindi, comprendere gli effetti dei nutrienti e dei trattamenti sull'esito dei neonati pretermine, a partire dall'approccio nutrizionale sfruttato in tre diversi contesti ospedalieri, al fine di guidare le scelte dei medici per una migliore terapia nutrizionale. Le attività svolte, per rispondere agli obiettivi, sono state le seguenti: selezionare una bilancia e implementare un sistema di comunicazione tra quest'ultima e un database creato ad hoc; estrarre i dati dal DB ParEnt e analizzarli statisticamente per verificare quali variabili possono aiutare a comprendere l'esito della terapia. Per la realizzazione della piattaforma di e-health per il monitoraggio da remoto, è stata utilizzata una bilancia (modello Wunder Baby 02), collegata ad un Raspberry Pi 3+ come gateway. Il Raspberry invia i dati dell'ID del paziente ed il valore del peso al MongoDB, dove i dati vengono condivisi con i medici. Per l'inserimento dei dati personali e altri parametri di misura, è stata sviluppata un'applicazione web. Per la creazione dell'applicazione web è stato utilizzato il framework open source Laravel. Il device può essere utile per superare i problemi quando i genitori dei pazienti non possono raggiungere l'ospedale. Questa incapacità può essere presentata per molteplici ragioni, per mancanza di mezzi, per responsabilità del lavoro o in situazioni come la fase di lockdown durante la pandemia di Covid-19. Inoltre, nei Paesi in via di sviluppo, dove le nascite pretermine sono un problema comune, le persone sono lontane dagli ospedali e mancano anche i mezzi per raggiungerli. Per l'analisi dei dati, i dati osservazionali sono stati forniti da tre diversi ospedali dove il programma ParEnt è in uso nell'Unità Neonatale, ovvero l'ospedale San Gerardo di Monza, l'ospedale ASST Lariana-Sant'Anna di Como e l'ASST Spedali Civili di Brescia . La popolazione è stata selezionata in base ai seguenti criteri di inclusione: un peso alla nascita inferiore a 1250 g, almeno tre giorni di Nutrizione Parenterale e nati in un giorno compreso tra l'1 gennaio 2019 e il 31 agosto 2020. Delle dashboard sono state create, rivelandosi un utilissimo sistema per l'ottimizzazione della comunicazione e del brain storming con i partner clinici, decisivo per l'impostazione della fase 2 (analisi statistica) e per la visualizzazione e condivisione dei dati. Le analisi statistiche sono state suddivise in: correlazioni per verificare la relazione tra alcune variabili importanti suggerite dai clinici, regressioni lineari per vedere quali variabili possono prevedere i tre esiti del peso finale, del centile finale e della durata della Nutrizione Parenterale, e regressione logistica per classificare in base ad alcune variabili (quelle relative alla nascita) se l'esito sarà negativo, ovvero se il centile finale sarà al di sotto del terzo, sotto il quale i pazienti possono presentare una patologia. Il modello di regressione lineare per prevedere il peso finale ha ottenuto un p-value <0,001 e un R2 di 0,48, quello per la previsione del centile finale ha ottenuto un p-value <0,001 e un R2 di 0,64 e il modello per prevedere i giorni di Nutrizione Parenterale ha anche un p-value <0,001 e R2 di 0,53. Mentre, i modelli di regressione lineare per prevedere il peso finale e il centile finale a partire dai dati della prima settimana di nutrizione, hanno riportato i seguenti risultati: il modello per il peso finale ha un p-value <0,001 e un R2 di 0,13 e quello per il centile finale ha anche un p-value <0,001 e un R2 di 0,66. Dal valore del R2 si è capito che il parametro del centile può essere spiegato, a partire dai dati della prima settimana di nutrizione, in modo più accurato rispetto al peso finale. Infatti il peso diminuisce drasticamente nella prima settimana di vita, ed il centile è meno sensibile a questo fenomeno. I risultati della regressione lineare possono essere riassunti come segue: i nutrienti potrebbero avere anche uno scopo funzionale alla somministrazione del nutrimento, oltre a quello nutrizionale. Ad esempio, i carboidrati sono utilizzati per mantenere libero l'accesso venoso da ostruzioni. Calcio e fosforo hanno un importante valore nutritivo, quindi hanno un effetto positivo sul peso. Anche il potassio aiuta a migliorare il peso finale; I parametri di nascita hanno l'effetto atteso, ovvero se il bambino è nato con un peso maggiore o con un'età gestazionale maggiore, il risultato sarà positivo; con una maggiore velocità di crescita, è possibile ottenere un peso e un centile maggiori; con una durata di nutrizione parenterale più lunga è possibile ottenere un peso finale maggiore; i parametri della prima settimana di nutrizione possono spiegare il centile finale. È stato creato un modello di classificazione per vedere se un paziente avrà un esito negativo della terapia, ovvero un centile finale al di sotto del terzo. Il modello ha riportato una specificità di 0,83 e una sensibilità di 1. Questo modello può essere utile per adattare la terapia nutrizionale sin dall' inizio. In particolare, se è stato previsto un esito negativo, la strategia nutrizionale può essere rafforzata dall'inizio di quest'ultima. Per quanto riguarda la strategia nutrizionale, per comprendere più a fondo gli esiti di quest'ultima, una futura implementazione potrebbe essere l'analisi del delta del centile e del peso, in modo da considerare non solo il punto finale ma anche come il risultato è stato raggiunto. In conclusione, la piattaforma di e-health per il monitoraggio da remoto realizzata, ridurrebbe lo stress e l'ansia dei genitori, abbattendo anche il costo dell' ospedalizzazione di questi neonati, e, soprattutto, consentirebbe un'assistenza continua per tutti i pazienti, anche per quelli che, senza il monitoraggio da remoto, non avrebbero la possibilità di recarsi quotidianamente in ospedale per ricevere le cure. Inoltre, grazie anche all'analisi statistica eseguita, si può affermare che l'importanza di conoscere l'interazione tra i nutrienti o se un paziente può avere un esito negativo, può essere utile per decidere la strategia nutrizionale al fine di prevenire riospedalizzazioni o effetti indesiderati.