Novel approaches for the analysis of atrial activity in ECG recordings of patients with Atrial Fibrillation

Atrial fibrillation (AF) is a common heart arrhythmia characterized by a pathological, uncoordinated atrial depolarization. AF causes structural and electrical remodeling in the atria, thus favoring the persistence and worsening of the arrhythmia over time. Indeed, AF usually starts from a paroxysmal form, in which the normal sinus rhythm (SR) is restored within seven days from onset. Paroxysmal AF eventually progresses to persistent (abnormal heart rhythm continues for more than a week, including episodes requiring treatment for termination) and permanent AF (no further attempt to restore SR). The presence of AF increases the risk of suffering from adverse events such as myocardial infarction, heart failure and stroke, as well as the risk of death. A variety of ECG parameters have been presented in literature to identify patients prone to develop AF, considering both atrial and ventricular activity. Less information is present about the possibility to use such parameters to discriminate between the different stages of AF. This knowledge could be useful to select the best treatment for a new patient and perform long-term monitoring of the pathology. In addition, while several studies consistently demonstrated the deteriorating effect of irregular ventricular contractions during AF on hemodynamics, less is known about the prognostic value of the atrial activity and its variability. The characteristics of the atrial signal during AF have been used to assess the probability to restore sinus rhythm (spontaneously AF termination or probability of successful cardioversion/ablation). However, the ability of these parameters to predict adverse events has been assessed only in a cohort of patients with congestive heart failure. Even less is known about P-wave variability parameters and the risk of adverse outcome. Aim of the thesis is i) to assess whether ECG-related parameters present significant differences among AF types, and ii) to evaluate the association between atrial ECG parameters and the risk of suffering from adverse events related to AF, such as stroke, heart failure, myocardial infarction and cardiovascular death. Being the AF marked by an irregular atrial activity, the thesis assessed not only the atrial parameter themselves but also their variability over 5 minutes, suggesting novel features for the atrial analysis of AF. For the recordings with SR as main rhythm, the spatio-temporal beat-to-beat P-wave variability was computed. For ECGs with AF, after cancellation of the ventricular activity, the fibrillatory signal was analyzed in both the frequency (atrial fibrillatory rate, organization index, Exponential Decay) and time domain (Sample Entropy, standard deviation and amplitude of the fibrillatory waves on windows of 10 seconds, together with their median absolute deviation across all windows). The analysis was performed on the Swiss-AF population, a cohort with 2415 enrolled patients with paroxysmal, persistent or permanent AF, availability of 5-minute 16-lead ECGs and information about occurrence of adverse events in follow-up. The results indicate that atrial parameters show significant differences between AF types. In particular, during SR the beat-to-beat P-wave variability was significantly higher in the persistent group than in the paroxysmal one (e.g. 0.33±0.22 vs 0.30±0.19, p=0.003 in V1). For recordings in AF, the atrial fibrillatory rate and the organization index showed significant differences between the paroxysmal and persistent or permanent type in both V1 and lead II. In the second part of the thesis, significant associations were found between occurrence of adverse events in follow-up and atrial parameters, such as the association between Exponential Decay lower than 0.17 and risk of cardiovascular death (HR=2.10, 95% CI 1.26-3.50, p=0.004) for recordings in AF and the association between PQ longer than 197 ms and heart failure (HR=2.14 95% CI 1.26-3.62, p=0.005) for recordings in SR. In summary, this thesis aims to present a comprehensive study on the ECG metrics able to describe the abnormal atrial activation that characterizes AF in order to evaluate their effectiveness in tailoring treatment and predicting prognosis in the clinical context. The focus on atrial parameters and their variability allow the direct assessment of the substrate that initiates and maintains AF, playing a fundamental role in the AF analysis.

La fibrillazione atriale (FA) è la più diffusa aritmia cardiaca al livello mondiale ed è caratterizzata da una depolarizzazione atriale patologica e non coordinata. La FA provoca un rimodellamento strutturale ed elettrico degli atri, favorendo così la sua persistenza ed un progressivo peggioramento nel tempo. Infatti, la FA di solito si presenta in una forma parossistica, in cui il cuore ritorna in normale ritmo sinusale (RS) entro sette giorni dall'inizio dell’episodio aritmico. La FA parossistica spesso progredisce in persistente (in cui l’aritmia continua per più di 7 giorni, inclusi episodi in cui è necessario un intervento esterno per ripristinare il RS) e permanente (in cui non si effettua più alcun tentativo di ripristinare il RS). La presenza di FA aumenta il rischio di soffrire di eventi avversi come infarto miocardico, insufficienza cardiaca e ictus, nonché il rischio di morte. Diversi parametri ECG sono stati presentati in letteratura per identificare i pazienti con maggior rischio di sviluppare FA, considerando sia l'attività atriale che ventricolare. Meno informazioni sono presenti sulla possibilità di utilizzare tali parametri per discriminare tra i diversi stadi della FA. Questa conoscenza potrebbe essere utile per selezionare il miglior trattamento di un nuovo paziente ed eseguire il monitoraggio a lungo termine della patologia. Inoltre, mentre diversi studi hanno dimostrato l'effetto negativo sull'emodinamica delle contrazioni ventricolari irregolari tipici della FA, meno si sa circa il valore prognostico dell'attività atriale e della sua variabilità. Le caratteristiche del segnale atriale durante la FA sono state utilizzate per valutare la probabilità di ripristinare il ritmo sinusale (terminazione spontanea della FA o probabilità di successo di cardioversione/ablazione). Tuttavia, la capacità di questi parametri di prevedere eventi avversi in follow-up è stata valutata solo in una coorte di pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Ancora meno si sa sui parametri di variabilità dell'onda P e la loro associazione con il rischio di evento avverso. Lo scopo di questa tesi è i) valutare se i parametri relativi all'ECG presentino differenze significative tra i tipi di FA e ii) valutare l'associazione tra i parametri atriale estratti da ECG e il rischio di soffrire di eventi avversi legati alla FA, come ictus, insufficienza cardiaca, infarto miocardico e morte cardiovascolare. Essendo la FA caratterizzata da un'attività atriale irregolare, la tesi ha valutato non solo i parametri atriali stessi ma anche la loro variabilità nell'arco di 5 minuti, suggerendo nuove metriche per l'analisi atriale durante FA. Per le registrazioni con RS come ritmo principale, è stata calcolata la variabilità spazio-temporale da battito a battito dell'onda P. Per gli ECG con FA, dopo la cancellazione dell'attività ventricolare, il segnale fibrillatorio è stato analizzato sia in frequenza (frequenza fibrillatoria atriale, indice di organizzazione, decadimento esponenziale) che nel dominio del tempo (Sample Entropy, deviazione standard e ampiezza delle onde fibrillatorie su finestre di 10 secondi, insieme alla loro deviazione assoluta mediana su tutte le finestre). L'analisi è stata eseguita sulla popolazione Swiss-AF, una coorte con 2415 pazienti con FA parossistica, persistente o permanente, con disponibilità di ECG a 16 derivazioni di 5 minuti e informazioni sul verificarsi di eventi avversi nel follow-up. I risultati indicano che i parametri atriali mostrano differenze significative tra i diversi stadi di FA. In particolare, durante la RS la variabilità dell'onda P da battito a battito era significativamente maggiore nel gruppo persistente rispetto a quello parossistico (ad es. 0,33 ± 0,22 vs 0,30 ± 0,19, p = 0,003 in V1). Per le registrazioni in FA, la frequenza di fibrillazione atriale e l'indice di organizzazione hanno mostrato differenze significative tra il tipo parossistico e persistente o permanente sia in V1 che in derivazione II. Nella seconda parte della tesi, sono state trovate associazioni significative tra il verificarsi di eventi avversi nel follow-up e i parametri atriali, come l'associazione tra decadimento esponenziale inferiore a 0,17 e rischio di morte cardiovascolare (HR = 2,10, IC 95% 1,26- 3.50, p = 0.004) per le registrazioni in FA e l'associazione tra PQ più lungo di 197 ms e insufficienza cardiaca (HR = 2,14 IC 95% 1,26-3,62, p = 0,005) per le registrazioni in RS. In sintesi, questa tesi si propone di presentare uno studio completo sulle metriche ECG in grado di descrivere l'attivazione atriale anormale che caratterizza la FA al fine di valutarne l'efficacia nel personalizzare il trattamento e predire la prognosi di un paziente nel contesto clinico. La focalizzazione sui parametri atriali e la loro variabilità consente la valutazione diretta del substrato che determina e mantiene la FA, giocando un ruolo fondamentale nell'analisi dell’aritmia.