A fully automatic pipeline for quantitative susceptibility mapping in the normal-appearing white matter in neurodegenerative dementia

Neurodegenerative dementias are disorders characterized by loss of cognitive functioning, such as thinking, remembering, and reasoning, and by impairment of behavioural abilities under particular conditions to such an extent that person’s daily life activities are compromised. Worldwide, around 50 million people have dementia and there are nearly 10 million new cases every year. The usage of neuroimaging techniques has acquired increasing importance in the detection and characterization of these disorders. Among the different imaging tools available, MRI is exploited to study the volumetric and microstructural alterations of grey matter (GM) and white matter (WM), but also to detect changes in WM that are not distinguished on conventional MRI sequences. These regions are referred as normal-appearing white matter (NAWM) and are characterized through an analysis of the susceptibility properties of the underlying tissues, which can be quantitatively assessed with an MRI technique known as Quantitative Susceptibility Mapping (QSM). A total of 36 subjects were recruited and scanned at 3T magnetic resonance at the Neurodegenerative Diseases Unit of Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico. Twenty-five of the subjects were diagnosed with neurodegenerative dementia and underwent lumbar puncture. The patients were subdivided according to the cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers value. This was done in accordance with the 2018 updated guidelines of the National Institute on Aging and Alzheimer’s Association (NIA-AA), which defined a reproducible and objective classification, that is the AT(N) classification. The three categories of biomarkers considered are: (1) β-amyloid - Aβ deposits; (2) hyperphosphorylated tau aggregates; (3) neurodegeneration or neuronal injury, defined by the value of the total-tau protein. A fully automatic pipeline was implemented to characterize and study the susceptibility in the subcortical NAWM through a whole-brain multi-metric approach. Processing included three main steps: FreeSurfer automatic segmentation of the brain; automatic segmentation of the WM lesions with the Lesion Prediction Algorithm (LPA) of the Lesion Segmentation Toolbox (LST); QSM, obtained through the Matlab toolbox STI Suite, to evaluate the WM susceptibility changes in-vivo and in a non-invasive way. The QSM measurements extracted from the regions of interest (ROIs) were integrated with clinical information regarding the duration of the disease, CSF biomarkers and the score of the Mini-Mental State Examination (MMSE). Among the different classifications of the subjects considered, the one based on the value of the total-tau (T-tau) protein showed the greatest amount of statistically significant comparisons. More specifically, the SD in the temporal lobe may be a predictor of the clinical group, independently from the age. The presented thesis work lays the foundations for a larger combined QSM-CSF biomarkers study. In addition, a multi-modal study with QSM and DTI would allow to better investigate the microstructure of the NAWM in neurodegenerative dementia.

Le demenze neurodegenerative sono disordini caratterizzati dalla perdita di funzionalità cognitiva, come pensare, ricordare e ragionare, e dalla compromissione delle abilità comportamentali in particolari condizioni a un punto tale che le attività quotidiane della persona sono compromesse. In tutto il mondo, circa 50 milioni di persone sono affette da demenza e sono quasi 10 milioni i nuovi casi ogni anno. L’utilizzo di tecniche di neuroimaging ha acquisito un’importanza sempre maggiore nell’individuazione e caratterizzazione di questi disordini. Tra i diversi strumenti di imaging disponibili, la MRI è sfruttata per studiare le alterazioni volumetriche e microstrutturali della sostanza grigia e della sostanza bianca, ma anche per rilevare quei cambiamenti nella sostanza bianca che non sono visibili nelle sequenze convenzionali di risonanza, indicate con il termine normal-appearing white matter (NAWM). Questi possono essere caratterizzate tramite un’analisi delle proprietà di suscettività valutabili in-vivo con una tecnica di risonanza di Quantitative Susceptibility Mapping (QSM). Un totale di 36 soggetti è stato reclutato e sottoposto a risonanza magnetica 3T presso l’unità di malattie neurodegenerative della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico. Venticinque di questi soggetti sono affetti da demenza neurodegenerativa e sono stati sottoposti a puntura lombare. I pazienti sono stati suddivisi secondo il valore dei biomarcatori del liquido cerebrospinale (CSF). La classificazione dei pazienti è stata eseguita in conformità con le linee guida aggiornate del 2018 del National Institute on Aging and Alzheimer’s Association (NIA-AA), che definisce una classificazione riproducibile e oggettiva chiamata AT(N). Le tre categorie di biomarcatori considerate sono: (1) depositi di beta-amiloide (Aβ); (2) aggregati di tau iperfosforilata; (3) neurodegenerazione o danno neuronale, definibile da livelli di proteina tau totale. Una pipeline completamente automatica è stata implementata per caratterizzare e studiare la suscettività nella NAWM sottocorticale attraverso un approccio whole-brain multi-metrico. L’elaborazione ha incluso tre passaggi fondamentali: la segmentazione automatica del cervello con FreeSurfer; la segmentazione automatica delle lesioni della sostanza bianca con il Lesion Prediction Algorithm (LPA) del Lesion Segmentation Toolbox (LST); la QSM, ottenuta attraverso il Matlab toolbox STI Suite, per valutare i cambiamenti di suscettività nella sostanza bianca in-vivo e in modo non invasivo. Le misure di QSM estratte dalle regioni di interesse (ROI) sono state integrate con informazioni di tipo clinico riguardanti la durata di malattia, i biomarcatori del liquido cerebrospinale e il punteggio del Mini-Mental State Examination (MMSE). Tra le diverse classificazioni dei soggetti considerate, quella basata sul valore della proteina tau totale (T-tau) ha dimostrato il maggior numero di confronti statisticamente significativi. Più precisamente, la SD del lobo temporale potrebbe rappresentare un predittore del gruppo clinico, indipendentemente dall’età. Il lavoro di tesi presentato pone le basi per un più ampio studio combinato di QSM e biomarcatori del liquido cerebrospinale. In aggiunta, uno studio multimodale con QSM e DTI permetterebbe una migliore indagine scientifica della microstruttura della NAWM nella demenza neurodegenerativa.