Realizzazione di un protocollo di qualifica per un isolatore impiegato nella produzione di prodotti medicinali di terapia avanzata basati su manipolazione di cellule neurali

Context and objective Within the regional and national health framework, the Carlo Besta Neurological Institute is a centre of excellence in the field of neuroscience, both in terms of assistance and in the field of clinical and preclinical research (in vitro and animal tests). It is a centre of reference for rare or particularly complex diseases that require diagnostic skills, through advanced and cutting-edge technological approaches, and treatment, through innovative therapies. It is of particular importance for the Institute to equip itself with technologies for diagnosis and treatment that can ensure safety to operators and patients and quality of the services provided. The acquisition of a cell isolator for the production of advanced therapies for use in clinical trials is evidence of this. The innovative equipment was introduced in the Cell Therapy Production Unit (UPTC), a “Pharmaceutical workshop” already authorised by the Italian Drug Agency (AIFA) to produce medicines for clinical trials. The UPTC, at the request of AIFA, shall document the qualification status of this new equipment wich will be used in future pharmaceutical production processes. This requirement gives rise to this thesis work, which aims to implement an installation and operational qualification protocol for the newly acquired cell isolator. The purpose of the protocol is to document and verify, by means of objective evidence and tests, the isolator’s ability to provide performance in compliance with the regulations and guidelines established for the production of advanced therapies. Materials and methods The protocol is based on an in-depth knowledge of the technical and functional specifications of the new equipment and on careful consultation of the guidelines and regulations in force in the pharmaceutical sector. In particular, the UNI ENI ISO 14644 standards define the test methods to be adopted in the verification tests described in the protocol. Good Manufacturing Practice for advanced therapies suggests the acceptability criteria to be considered for successful testing. Results, conclusions and future development The protocol is structured in two parts. The descriptive part contains the procedure to be followed in performing the verification tests and the respective acceptability criteria. The compilative part consists of a set of annexes, one for each verification test to be performed. Each annex will record the results obtained from the execution of the test and its passing or failure. The final qualification report, in addition to the protocol, will allow to evaluate more easily and intuitively the data recorded and the results obtained in the verification tests. The qualification protocol developed and described in this thesis work represents the achievement of the goal set. The Institute’s Clinical Engineering Service, having positively assessed this thesis work, will concretely use the protocol for the qualification of the newly installed isolator. In addition, it will be used for future isolator upgrades. An isolator for the production of antiblastic drugs is also being installed. The work carried out in this thesis can be used for the development of the qualification protocol of the latter technology, at least as regards the aspects in common.

Contesto e obiettivo Nel quadro sanitario regionale e nazionale, l’Istituto Neurologico Carlo Besta si pone quale polo di eccellenza nel campo delle neuroscienze, sia per quanto riguarda l’assistenza sia nell’ambito della ricerca clinica e preclinica (test in vitro e su animali). È un centro di riferimento per le malattie rare o di particolare complessità che richiedono capacità di diagnosi, attraverso approcci avanzati e all’avanguardia sul piano tecnologico, e cure, attraverso terapie innovative. È di peculiare importanza per l’Istituto dotarsi di tecnologie per la diagnosi e la cura in grado di garantire sicurezza a operatori e pazienti e qualità delle prestazioni erogate. L’acquisizione di un isolatore cellulare per la produzione di terapie avanzate da impiegare nella sperimentazione clinica ne è la prova. L’innovativa apparecchiatura è stata introdotta nell’Unità Produttiva di Terapie Cellulari (UPTC), “Officina farmaceutica” già autorizzata dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) a produrre farmaci per la sperimentazione clinica. L’UPTC, su richiesta dell’AIFA, è tenuta a documentare lo stato di qualifica di questa nuova apparecchiatura che sarà impiegata nei futuri processi di produzione farmaceutica. Tale esigenza dà vita al presente lavoro di tesi che ha come obiettivo la realizzazione di un protocollo di qualifica, di installazione e operatività, per l’isolatore cellulare di nuova acquisizione. Scopo del protocollo è di documentare e verificare, mediante prove oggettive e test, la capacità dell’isolatore di fornire prestazioni conformi alle normative e linee guida prestabilite per la produzione di terapie avanzate. Materiali e metodi Il protocollo nasce da un’approfondita conoscenza delle specifiche tecniche e funzionali della nuova apparecchiatura e da un’attenta consultazione di linee guida e normative vigenti nel settore farmaceutico. In particolare, le norme UNI ENI ISO 14644 definiscono i metodi di prova da adottare nei test di verifica descritti nel protocollo. Le Good Manufacturing Practice relative alle terapie avanzate suggeriscono i criteri d’accettabilità da considerare per il superamento dei test di verifica. Risultati, conclusioni e sviluppi futuri Il protocollo realizzato è strutturato in due parti. La parte descrittiva contiene la procedura da seguire nell’esecuzione dei test di verifica e i rispettivi criteri di accettabilità. La parte compilativa è costituita da un insieme di allegati, uno per ogni test di verifica da eseguire. In ogni allegato si registreranno i risultati ottenuti dall’esecuzione del test e il suo effettivo superamento o eventuale fallimento. Il report finale di qualifica, realizzato in aggiunta al protocollo, consentirà di valutare in modo più agile e intuitivo i dati registrati e i risultati ottenuti nei test di verifica. Il protocollo di qualifica realizzato e descritto nel presente lavoro di tesi rappresenta il raggiungimento dell’obiettivo prefissato. Il Servizio di Ingegneria Clinica dell’Istituto, avendo valutato positivamente il presente lavoro di tesi, impiegherà concretamente il protocollo per la qualifica dell’isolatore di nuova installazione. Inoltre, potrà utilizzarlo per le future riqualifiche dell’isolatore. È in corso di installazione anche un isolatore per la produzione di farmaci antiblastici. Il lavoro svolto in questa tesi potrà essere utilizzato per la messa a punto del protocollo di qualifica di quest’ultima tecnologia, almeno per quanto riguarda gli aspetti in comune.