Longitudinal quantitative susceptibility mapping investigation of the normal-appearing white matter in multiple sclerosis

The multiple sclerosis is an autoimmune inflammatory chronic disease of the central nervous system characterized by the loss of motor and sensory function, whose diagnosis involves an integration of clinical, laboratory and radiographic data. The white matter lesions are a pathological landmark of the disease and a very sensitive point of reference for its diagnosis. However, scientific literature has proven that abnormalities in multiple sclerosis patients are present even in the regions of the white matter that appear radiologically normal, which are referred as normal-appearing white matter (NAWM). Alongside this evidence, Quantitative Susceptibility Mapping (QSM) has become increasingly prominent to detect tissue changes that occur in multiple sclerosis by quantifying the tissues intrinsic characteristic known as susceptibility. A total of 59 patients were recruited and scanned at 3T magnetic resonance unit of Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico (Milan). Thirteen of the patients were recruited for a longitudinal study. Two neuroimaging pipelines have been developed and applied in order to conduct a longitudinal investigation of susceptibility in the normal-appearing white matter and inside the white matter lesions in multiple sclerosis: the first pipeline has been applied separately for two time point groups (G0 and G1), comprising different patients whose magnetic resonance was acquired respectively within 6 months and after more than 6 months their diagnosis of multiple sclerosis; the second pipeline has been applied to a subgroup of patients whose magnetic resonance was available at both time points (T0 and T1). For this longitudinal study group, an evaluation of the changes in susceptibility in the lesion areas that decreased/did not change/increased between the two time points was performed as well. This whole-brain processing included four main steps: FreeSurfer automatic segmentation of the brain, automatic segmentation of the WM lesions with the Lesion Growth Algorithm (LGA) of the Lesion Segmentation Tool (LST), QSM processing through the Matlab toolbox STI Suite and, for the longitudinal study group, lesion change detection by the longitudinal pipeline of the Lesion Segmentation Tool (LST). The extracted neuroimaging measurements were the mean value of susceptibility in the regions of interest and the volume of different cerebral structures. In particular, the mean value of susceptibility was assessed in the NAWM, inside the WM lesions and inside the decreased/not changed/increased lesion areas of the longitudinal study group, whereas the volume was evaluated for the NAWM, the WM, the GM, the CSF and the whole intracranial matter (TIV). Clinical information regarding the MS phenotype, the degree of disability quantified by the Expanded Disability Status Scale (EDSS) score and the disease duration was also integrated in the analysis. The conducted statistical tests were chi-squared tests to assess group differences in sex, Mann-Whitney tests to perform age and disease duration comparison between groups, Mann-Whitney tests and Wilcoxon tests to perform a univariate comparison of the neuroimaging measurements, Spearman’s tests to look for correlations between neuroimaging measurements and clinical variables, multiple regression models in order to forecast the value of clinical variables (ΔEDSS) and of neuroimaging variables (GMF) by using the mean value of susceptibility in the NAWM as main predictor. A statistically significant difference in the mean value of susceptibility in the NAWM has been demonstrated between progressive patients and relapsing-remitting patients within group G0 and even more within group G1, suggesting higher and ongoing inflammation and demyelination processes in progressive patients and indicating the mean value of susceptibility in the NAWM as an aid to diagnosis. Statistically significant correlations of the mean value of susceptibility in the NAWM have been found with brain atrophy measurements (NAWMF and GMF) and with disability measurements (ΔEDSS), meaning that this neuroimaging measurement might also have a role in predicting brain atrophy and disability. The latter have been further confirmed by multiple regression models which have predicted the ΔEDSS utilizing the mean value of susceptibility in the NAWM as statistically significant independent variable. The statistical analysis of the longitudinal study group has corroborated the correlations of the mean value of susceptibility in the NAWM with brain atrophy measurements (GMF) and disability measurements (ΔEDSS). The former has been supported with multiple regression models which have been able to forecast the GMF at both time points by using the mean value of susceptibility in the NAWM as statistically significant predictor. The study suggests that QSM is sensitive to tissue characteristics specific to the different time points and phenotypes of MS. On the basis of the evidence of the presented work, larger studies are encouraged to validate the utility of QSM to support diagnosis and to prognosticate the course of the disease. Multi-modal studies on the NAWM are also suggested in order to provide a more complete characterization of the NAWM in MS.

La sclerosi multipla è una malattia cronica autoimmune infiammatoria del sistema nervoso centrale caratterizzata dalla perdita di funzioni motorie e sensoriali, la cui diagnosi prevede l’integrazione di dati clinici, radiologici e di laboratorio. Le lesioni della materia bianca sono un segno distintivo e molto sensibile per la diagnosi di questa malattia. Tuttavia, la letteratura scientifica ha dimostrato che le anormalità nei pazienti affetti da sclerosi multipla sono presenti anche nelle regioni di materia bianca che appaiono radiologicamente normali, che sono chiamate normal-appearing white matter (NAWM). Accanto a queste evidenze, la Quantitative Susceptibility Mapping (QSM) si sta rivelando prominente per rilevare i cambiamenti nei tessuti che avvengono nei pazienti affetti da sclerosi multipla, quantificando la proprietà intrinseca dei tessuti nota come suscettività. Un totale di 59 pazienti è stato reclutato e sottoposto a risonanza magnetica a 3T nel reparto di neuroradiologia della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico (Milano). Tredici di questi pazienti sono stati reclutati per uno studio longitudinale. Due pipeline di neuroimaging sono state implementate e applicate ai fini di condurre un’analisi longitudinale della suscettività nella NAWM e nelle lesioni della materia bianca in pazienti con sclerosi multipla: la prima pipeline è stata applicata separatamente per due gruppi (G0 e G1) comprendenti diversi pazienti la cui risonanza magnetica era stata acquisita rispettivamente entro 6 mesi e dopo più di 6 mesi dalla loro diagnosi di sclerosi multipla; la seconda pipeline è stata applicata al sottogruppo dei pazienti la cui risonanza magnetica era disponile in entrambi i tempi (T0 e T1). Per questo gruppo di studio longitudinale, è stato condotto anche uno studio sui cambiamenti di suscettività nelle zone delle lesioni che erano guarite/rimaste invariate/comparse tra i due tempi. Questa elaborazione whole-brain ha incluso quattro passaggi principali: segmentazione automatica dei tessuti cerebrali con FreeSurfer, segmentazione automatica delle lesioni della materia bianca tramite il Lesion Growth Algorithm (LGA) del Lesion Segmentation Tool (LST), la QSM ottenuta attraverso il toolbox di Matlab STI Suite e, per il gruppo di studio longitudinale, il rilevamento dei cambiamenti delle lesioni tramite la longitudinal pipeline del Lesion Segmentation Tool (LST). Le misure di neuroimaging estratte sono state il valore medio della suscettività nelle regioni di interesse e il volume dei diversi tessuti cerebrali. In particolare, il valore medio della suscettività è stato valutato nella NAWM, nelle lesioni della materia bianca e nelle zone delle lesioni guarite/invariate/comparse tra i due tempi del gruppo longitudinale, mentre il volume è stato stimato per la NAWM, la WM, la GM, il CSF e l’intera materia intracranica (TIV). Questi dati sono stati integrati per le successive analisi con informazioni cliniche riguardanti il fenotipo della malattia, il grado di disabilità quantificato tramite l’Expanded Disability Status Scale (EDSS) e la durata di malattia. I test statistici condotti sono stati dei test chi-quadrato per determinare le differenze di sesso tra gruppi, dei test di Mann-Whitney per comparare età e durata di malattia tra gruppi, dei test di Mann-Whitney e di Wilcoxon per svolgere un’analisi univariata delle misure di neuroimaging, dei test di Spearman per individuare le correlazioni tra misure di neuroimaging e variabili cliniche e modelli di regressioni multipla per prevedere il valore di variabili cliniche (ΔEDSS) e di neuroimaging (GMF) usando come predittore principale il valore medio della suscettività nella NAWM. È stata dimostrata una differenza statisticamente significativa del valore medio di suscettività nella NAWM tra i pazienti progressivi e i pazienti recidivanti-remittenti già per il gruppo G0, che si è rivelata ancora più significativa per il gruppo G1. Questo suggerisce maggiori e correnti processi di infiammazioni e demielinizzazione nei pazienti progressivi rispetto a quelli recidivanti-remittenti e individua il valore medio di suscettività nella NAWM come potenziale misura di supporto alla diagnosi. Correlazioni statisticamente significative per il valore medio di suscettività nella NAWM sono state trovate con misure di atrofia cerebrale (NAWMF e GMF) e con misure di disabilità (ΔEDSS), suggerendo che questa misura di neuroimaging possa avere anche un ruolo nel predire l’atrofia cerebrale e la disabilità. Questo è stato ulteriormente confermato da due modelli di regressione multipla in cui il valore medio della suscettività nella NAWM è stato impiegato come variabile indipendente statisticamente significativa per predire la Grey Matter Fraction (GMF). L'analisi statistica per il gruppo di studio longitudinale ha corroborato la correlazione del valore medio di suscettività nella NAWM con misure di atrofia cerebrale (GMF) e disabilità (ΔEDSS). La prima correlazione è stata supportata con un modello di regressione multipla che è stato in grado di predire la GMF in entrambi i tempi usando il valore medio di suscettività nella NAWM come predittore statisticamente significativo. Lo studio suggerisce come la QSM sia uno strumento sensibile alle caratteristiche specifiche dei tessuti in diversi time point e per diversi fenotipi della sclerosi multipla. Sulla base dei risultati del presente studio, studi più ampi andrebbero incoraggiati ai fini di validare l'utilità della QSM per supportare la diagnosi e prognosticare il decorso della malattia. Studi multimodali sulla NAWM possono inoltre essere implementati per raggiungere una più completa caratterizzazione della NAWM in pazienti affetti da sclerosi multipla.