Design of a seeding section for continuous microfluidic paracetamol crystallization

Process intensification is a valuable tool for innovation of pharmaceutical industry paradigms towards sustainability. Crystallization, the main unit operation for drug production, has always been based on batch processes, thanks to their flexibility and well-understood protocols. However, mass and heat transfer gradients, poor control of the operating conditions, and difficult scale-up lead to products of unacceptable quality, hence high waste production. Seeding is often used as a technique to im prove control over crystals size and shape, by adding parental seeds to grow in the crystallization system. Difficult temperature management does not allow, though, to perform it properly. Within the process intensification frame, continuous crystallization in microreactors achieves enhanced mixing conditions, better process control and allows easier scale-up. However, when performing seeding in a confined environment, solid deposition and agglomeration issues are amplified, and eventually cause clogging of the crystallizer. The aim of this thesis is to design a seeding section capable of effectively delivering seeds to the microreactor, which operates in two-phase bubble flow. Early contact between seeds and bubbles allows seed loading onto the gas-liquid interface and its transport through the reactor without falling. The final design developed consists of a heated stirred vertically placed syringe pump that delivers the slurry solution, and a micro-piston pump that delivers undersatu rated paracetamol solution. The solutions mix and enter the seeding section, where they reach saturation conditions. A temperature control system ensures that the section stays within the saturation temperature. Seed deposition and agglomeration are successfully prevented by the addition of a Langevin-type transducer delivering low frequency ultrasound at 4 W. The mixed solution enters the microreactor, placed at a 90° with respect to the seeding section. At that point, a N2 gas phase is injected, to establish the two-phase bubble flow in the microcrystallizer. After successful testing of seed delivery and seed loading onto the bubbles surface, the effect of seeded nucleation in a microfluidic environment is studied. A strict methodology of seed production is required to obtain consistent results. Seed concentration of 0.8%wt, with Dv,50 around 50 µm is used. Comparison of seeded and unseeded crystallization results in a statistically relevant final increase in net mass crystal gain and yield, as well as a decrease in the standard deviation, proving that seeding is capable of enhancing nucleation while reducing variability.

Process intensification è un valido strumento per il rinnovo dei paradigmi dell’industria farmaceutica verso la sostenibilità. La cristallizzazione, la principale unità operativa per la produzione di medicinali, si è sempre affidata a processi batch, grazie alla loro flessibilità e protocolli ben collaudati. Tuttavia, la presenza di gradienti di temperatura e concentrazione, lo scarso controllo delle condizioni operative e il difficile scale-up, portano alla produzione di medicinali di qualità inaccettabile, causando quindi un alto accumulo di scarti. Seeding è una tecnica spesso usata per migliorare il controllo di variabili di processo quali la taglia dei cristalli e la loro forma. Essa consiste nell’aggiunta al sistema cristallizzante di ‘semi’ di specie simile alla sostanza da cristallizzare, in modo tale che crescano durante il processo. Il difficile controllo della temperatura del sistema, tuttavia, non consente una pratica ottimale. Nel contesto dell’intensificazione di processo, la cristallizzazione in continuo in reattori di piccola taglia consente di migliorare le condizioni di mixing, il controllo del processo e di facilitare lo scale-up. Tuttavia, quando la tecnica di seeding viene applicata in tali ambienti confinati, la deposizione e agglomerazione di solidi sono accentuate, causando quindi il bloccaggio del cristallizzatore. Lo scopo di questa tesi è di progettare una sezione di seeding in grado di portare efficacemente i semi al reattore, che opera in flusso bifase liquido-gas in forma di bolle. Il contatto tra le bolle e i semi di cristalli nelle fasi iniziali dell’operazione permette il caricamento del seme sull’interfaccia liquido-gas e il suo trasporto attraverso il reattore senza cadere e depositarsi sul fondo. Il design finale comprende una pompa siringa riscaldata tramite resistenza elettrica e orientata verticalmente, che inietta la soluzione contenente i semi, e una micropompa a pistone che manda nel sistema la soluzione sotto satura di paracetamolo da cristallizzare. Le due soluzioni si mescolano all’ingresso della sezione di seeding, dove raggiungono le condizioni di saturazione. La deposizione dei cristalli e successiva agglomerazione sono prevenute con successo grazie all’introduzione di un trasduttore Langevin che manda ultrasuoni a bassa frequenza con una potenza di 4 W. La soluzione entra quindi nel microreattore, orientato a 90° rispetto alla sezione di seeding. In quel punto viene iniettato azoto gassoso, per stabilire il flusso bifase liquido-gas in forma di bolle nel micro-cristallizzatore. Dopo aver testato positivamente l’alimentazione dei semi di cristalli e il loro caricamento sulla superficie delle bolle, è stato studiato l’effetto di nucleazione da seeding in un ambiente microfluidico. Una procedura rigida di produzione di semi di cristallo è necessaria per ottenere risultati consistenti. E’ stata usata una concentrazione di semi di cristalli allo 0.8% in peso, con un Dv,50 attorno ai 50 µm. Il confronto tra cristallizzazione con e senza seeding porta ad un aumento statisticamente rilevante della massa cristallina ottenuta e della resa, così come una riduzione della deviazione standard, dimostrando che la tecnica di seeding messa a punto in questao lavoro di tesi è in grado di migliorare la nucleazione e allo stesso tempo ridurre la variabilità dei risultati.