Cellular variability in the atria : a study into the impacts on electrophysiological behaviour

Atrial fibrillation has been shown to be associated with a large range of cardiovascular disease and is the most common atrial arrhythmias. The major determinant of the atrial arrhythmias is the heterogeneity of the atria. This variability is seen in different level of the atria, from the ion channels to the action potentials, from the propagation of the signal to the repolarization across the whole atria. In recent years, the mathematical modelling is being used due to the complexity of studying the variability only with experiments. This work aims to study the impact of cellular variability on the electrophysiological behaviour of the atria. A population of 200,000 unique in silico action potential was created by using the Courtemanche et al. model and the Monte Carlo sampling method, by varying 9 channel conductances. Exclusion criteria was used to eliminate the unstable or non-physiological action potentials from the population. All the accepted action potentials were divided into 10 regional populations based on 5 biomarkers (resting membrane potential - RMP; action potential amplitude - APA; action potential at 20%, 50% and 90% repolarization - APD20, APD50 and APD90 respectively). Regression analysis was conducted. The results of the first linear regression show that there are differences in the electrophysiological dynamics of the atrial regions. From the results obtained from the second linear regression it was seen that the relationship of two various conductances has a relevant impact on the action potential morphology. Therefore, it is important to consider not only the individual channel conductance but also the relationship between two conductances to better represent the behaviour of the atria by a mathematical model. Further confirmation of these statements is given by the values of the R2. One homogeneous and ten heterogeneous sample tissues were taken and calibrated to within 3% the target conduction velocity (CV) values. Across all regions, the conduction velocity varied slightly between homogeneous and heterogeneous tissue samples whereas the tissue conductance (Gi) showed a larger variability between homogeneous and heterogeneous samples. By using a published anatomical model, the three-dimensional simulation was conducted on one homogeneous model and ten heterogeneous models. The results show that there are no differences on the activation map and the total activation time between models but there are on the action potential duration, the propagation of the signal and the repolarization across the atria.

L’aritmia atriale più comune è la fibrillazione atriale. È stato dimostrato che la fibrillazione atriale è associata ad un'ampia gamma di malattie cardiovascolari e la causa principale delle aritmie atriali è l'eterogeneità degli atri. Questa variabilità si osserva su diversa scala, dai canali ionici ai potenziali d'azione, dalla propagazione del segnale alla ripolarizzazione degli atri. Negli ultimi anni, la modellizzazione matematica viene utilizzata poiché è difficile studiare la variabilità mediante gli esperimenti. Questo lavoro di tesi vuole studiare l'impatto che ha la variabilità cellulare sul comportamento elettrofisiologico degli atri. È stata creata una popolazione in silico di 200.000 potenziali d'azione unici, utilizzando il modello matematico del cardiomiocita di Courtemanche et al. e applicando il metodo di campionamento Monte Carlo per variare il valore delle conduttanze di nove canali ionici. Sono stati utilizzati dei criteri di esclusione per eliminare i potenziali d’azione instabili o non fisiologici. I potenziali d’azione, che hanno superato i criteri di esclusione, sono stati suddivisi in 10 regioni atriali in base a 5 biomarker (potenziale di membrana a riposo - RMP; ampiezza del potenziale d'azione - APA; potenziale d'azione al 20%, 50% e 90% di ripolarizzazione - APD20, APD50 e APD90 rispettivamente) È stata condotta l’analisi della regressione. I risultati della prima regressione lineare mostrano che è importante tenere in considerazione le diverse dinamiche elettrofisiologiche esistenti nelle diverse regioni atriali quando si crea un modello matematico. Invece, dai risultati ottenuti dalla seconda regressione lineare si è visto che la combinazione di due conduttanze ha un impatto rilevante sulla morfologia del potenziale. Quindi, è importante considerare non solo la conduttanza del singolo canale ma anche la combinazione di due diverse conduttanze per poter rappresentare meglio gli atri mediante un modello matematico Ulteriore conferma di queste affermazioni è data dai valori di R2. Sono stati prelevati un campione di tessuto omogeneo e dieci campioni eterogenei e calibrati entro il 3% dei valori di velocità di conduzione (CV) target. In tutte le regioni è stata riscontrata una piccola variabilità della velocità di conduzione tra il campione omogeneo e i campioni eterogenei. Al contrario, è stata riscontrata una grande variabilità della conduttanza tissutale (Gi) tra il campione omogeneo e i campioni eterogenei. Utilizzando un modello anatomico, è stata condotta la simulazione tridimensionale su un modello omogeneo e dieci modelli eterogenei. I risultati mostrano che non ci sono differenze sulla mappa di attivazione né sul tempo di attivazione totale dei i modelli. Ci sono, però, differenze sulla durata del potenziale d'azione, la propagazione del segnale e la ripolarizzazione degli atri.