A computational microcirculation model and vascular permeability analysis to assess radiotherapy damages

In clinical radiation therapy, tissues and organs are unavoidably irradiated during the treatment of neoplastic diseases. In this work, we investigate the changes occurring at the vessel wall because of radiotherapy, focusing on the effect of the vascular permeability. The Organ-On-Chip technologies simulate the behavior of an organ or even a set of organs through a three-dimensional microfluidic microchip. Such technologies include the MicroVascular Networks (MVN), structures made by self-assembly of endothelial cells and primary stromal cells creating a fully perfusive three-dimensional capillary network, enclosed by a matrix of hydrogel or PDMS, ensuring endothelial permeability values comparable to those measured in animals and humans for various molecules. As a result, these devices can predict therapeutic molecules' extent and mode of transport through the human vascular microenvironment. In this work, a finite element model based on advection-diffusion-reaction equations has been developed to describe the distribution of a molecule in the MVN's environment. The model can simulate the transport of particles in a capillary network embedded in a permeable biological tissue. The computational model developed here can describe time-dependent phenomena, simulating the behavior of any molecule in a predetermined time frame, predicting how the relevant physical quantities vary with time. Thanks to the results of the computational model, we conducted a permeability analysis. In particular, we validate a permeability formula that can be used in the future to estimate the vascular permeability before and after the radiotherapy. The proposed mathematical model proved to be highly versatile, to simulate physiological and possible pathological conditions by setting the input parameters accurately. The permeability results reported at the end of the work are consistent with the literature. In conclusion, the model is suitable for interesting future developments, such as the assessment of the permeability variations due to the radiation damage.

Durante la radioterapia, i tessuti e gli organi sono inevitabilmente irradiati durante il trattamento delle malattie neoplastiche. In questo lavoro si vuole andare a studiare i cambiamenti a livello della parete dei vasi, in particolare quelli che interessano la permeabilità dell'endotelio a dei soluti. Le tecnologie "Organ-On-Chip" permettono di simulare il comportamento di un organo o addirittura di un insieme di organi attraverso un microchip tridimensionale. Tra queste tecnologie si annoverano le reti microvascolari auto-assemblate (MVN), strutture realizzate tramite auto-assemblaggio di cellule endoteliali e cellule stromali primarie che creano una rete capillare tridimensionale completamente perfusiva, racchiusa da una matrice di idrogel o materiale PDMS, garantendo valori di permeabilità endoteliale paragonabili a quelli misurati negli animali e negli esseri umani per varie molecole, e quindi in grado di prevedere l'entità e la modalità di trasporto delle molecole terapeutiche attraverso l'endotelio microvascolare umano. In questo lavoro è stato sviluppato un modello ad elementi finiti basato su equazioni di avvezione-diffusione-reazione per descrivere la distribuzione di una molecola nell'ambiente del MVN, simulando il trasporto di particelle in una rete capillare incorporata in un tessuto biologico permeabile. Il modello computazionale sviluppato può eseguire test dipendenti dal tempo, simulando il comportamento di qualsiasi molecola in un arco di tempo predeterminato, prevedendo come i parametri rilevanti variano con il tempo. Grazie ai risultati del modello computazionale, abbiamo condotto analisi di permeabilità per convalidare una formula di permeabilità che può essere utilizzata in futuro per stimare la permeabilità dell'endotelio prima e dopo la radioterapia. Il modello matematico proposto si è dimostrato altamente versatile e in grado di simulare condizioni fisiologiche e possibili condizioni patologiche impostando accuratamente i parametri di input. I risultati di permeabilità riportati alla fine del lavoro sono coerenti con la letteratura. Inoltre, il modello è adatto per interessanti sviluppi futuri, come le simulazioni di trattamenti cambiando i valori di permeabilità in base al danno da radiazione.