Simulazione agli elementi finiti di trombectomia meccanica : implementazione della procedura con doppia aspirazione

By ischemic stroke we mean the death of cerebral cells because of blood flow arrest due to the occlusion of a cerebral artery. The artery is occluded by a thrombus which is a complex made up of red blood cells, leucocytes, platelets and calcified debris which are trapped in a fibrin network. There are many reasons that cause thrombus formation but the main are: blood stasis, vascular lesion, atrial fibrillation and arteriosclerosis. Based on their composition, it is also possible to recognize different thrombus types like white, red or calcified thrombus. Each one of these shows a different mechanical behaviour. The therapy to this pathology aims to quickly restore the correct blood flow by eliminating the thrombus. The standard therapy, introduced in 1996, is based on the use of intravenous thrombolytic drugs such as Alteplase (IV-rTPA, Intravenous Recombinant Tissue-type Plasminogen Activator); restrictions related to subjective response to the drug, short time window and allergies led to the development of an alternative solution. In 2004 mechanical thrombectomy therapies are introduced as an alternative to thrombolytic drugs. By mechanical thrombectomy we mean a mini-invasive surgery useful to mechanically remove the thrombus so to restore the blood flow. At the beginning the thrombus was eliminated by using the Merci Retriever (Concentric Medical, Mountain View, CA) a device made up of the shape memory alloy Nitinol with a cork-screw shape; this device is delivered to the thrombus thanks to a guide catheter and then thanks to a microcatheter, it is then slowly released by the microcatheter so to engage with the blood clot. The thrombus, Merci retriever and catheters are then removed by the patient. Merci retriever is soon replaced by new devices called stent retriever: Solitaire (Medtronic, Irvine CA) and Trevo (Stryker, Fremont CA) are the first stent retrievers developed. These devices work as the Merci retriever but, due to their more complex geometry, they guarantee a better thrombus adhesion. Along with stent retriever thrombectomy, aspiration thrombectomy techniques develop too. With these techniques the blood clot is removed from the artery thanks to the suction applied by a catheter delivered to the face of the thrombus. The main aspiration thrombectomy technique is called ADAPT which consolidated once larger and more flexible catheter have been developed. Mechanical thrombectomy procedures are often performed under flow arrest condition guaranteed by the expansion of a balloon on the guide catheter called BGC (Balloon Guide Catheter). The advantages are a shorter procedure time and the possibility to recollect any clot fragmets lost during the whole procedure. Many clinical trials, like MR. CLEAN, SWIFT prime and ESCAPE, demonstrates the greater efficacy of mechanical thrombectomy techniques with respect to thrombolysis. Despite the great procedure outcomes, it’s important to consider failure causes too. The main are: clot fragmentation with distal embolization, lost contact between stent retriever and thrombus and vascular wall lesion which may lead to an hemorragic event. Because of this problems, an optimization process led to the development of new stent retriever and techniques. The main new generation stent retriever are ERIC (Embolus Retriever with Interlinked Cages, MicroVention, Aliso Viejo, California), EmboTrap (Cerenovus/Johnson & Johnson, New Brunswick, New Jersey) and Separator 3D (Penumbra Inc, Alameda, California); each one of them shows a better navigability through the artery and a lower interaction with the its walls. On the other hand, new surgical techniques are based on the combined use of stent retrievers and aspiration. Single aspiration techniques exploit a new aspiration catheter delivered up to the thrombus; after the engagement with the stent retriever, the clot is partially suctioned inside the catheter so to secure a more stable capture of the clot. Alternatively, suction can be applied by the guide catheter, distal to the clot, under flow arrest condition; this technique grants the possibility to eliminate any clot fragment from blood circulation. The advantages of these last two solutions are combined in double aspiration mechanical thrombectomy. Nowadays there are many alternative double aspiration thrombectomy techniques which differ, for example, for the moment of suction application or for the stent recrimping possibility. Among these techniques the main are SAVE, PROTECT and BADDASS. Optimization and development of new devices and techniques are obtained thanks to an important research process which makes use of in vitro tests, that allow to replicate the surgery on blood vessels’ phantoms, and in silico simulations, that allow to obtain a surgery outcome prediction by solving a numerical model. The advantages of these methods with respect to in vivo testing are a reduced ethical problem, lower costs, shorter times and the possibility to better focus on the desired aspects. In vitro tests and in silico simulations are often realized together and then compared, in a process called validation, so to supplement the informations obtained by each test. In silico simulations for the development of new devices quickly spread in the last few years and led to the birth of “in silico clinical trial” which are clinical trial based on computer simulation outcomes. The aim of this thesis work is to develop a finite element model of a double aspiration mechanical thrombectomy procedure. The simulations obtained will be then compared with the same procedure realized in an in vitro test by the Cerenovus research group. The simulation obtained are based on the model developed by Luraghi et al. for mechanical thrombectomy finite element simulation and on the previous thesis work presented by Gorini and Magagna. In the latter, finite element simulations of a single proximal aspiration thrombectomy procedure were implemented. The obtained finite element simulations are only structural; the fluid domain, represented by the blood, is not considered due to the hypothesis of flow arrest. Another hypothesis made is related to the artery which is assumed to be a rigid body similar to what happens in the in vitro tests. LS-Dyna (ANSYS, Canonsburg, PA, USA) is the software chosen to implement the simulation while, in the pre-processing part, Ansa (BETA CAE System), Hypermesh (ALTAIR) and Solidworks (Dassault Systèmes, Vélizy-Villacoublay, France) were used. Lastly, Python script were used to develop the simulation phases. Firstly, the thesis work is focused on implementing the simulations on a simplified vessel with the shape of a “U” tube. The aim of this part of the work is to develop and optimize the model by keeping reduced the computational costs. The main interest was to implement the distal aspiration and catheter; in fact, these are the aspects still not considered in the Luraghi et al. model. The distal catheter represented is Sofia plus (Microvention, Terumo, Ca), like the one used in the in vitro test, and its geometrical characteristics were taken by its brochure. At the beginning the catheter was modelled as made up of an isotropic elastic material and linked to a rigid funnel shaped part which allows the recrimping of the proximal part of the stent retriever. The suction pressure applied during thrombectomy surgeries is a value between -80 kPa and -95 kPa as found in the literature and on brochures; the value chosen for the simulations is -80 kPa. The stent retriever used in these firsts simulations is TREVO (Stryker Neurovascular, Fremont, CA, USA) while the blood clot implemented has an intermediate composition between a red and a white one. The implemented simulations are divided in the following five phases: • Stent crimping: the expanded stent retriever is moved inside a rigid funnel so to obtain the crimped configuration of the stent. • Stent tracking: the crimped stent retriever is moved inside the microcatheter by pulling its tip. This way the stent retriever reaches the thrombus; movement trajectory is defined by using the first Python script. • Deployment: the contact between stent retriever and microcatheter is gradually lost simulating the deployment of the stent retriever and the thrombus capture. In this phase another Python script which works directly on the contact definition is used. • Ricrimping: the distal aspiration catheter is moved up to the thrombus causing the stent retriever proximal part crimping. By this thrombus configuration is possible to identify the shell elements set subjected to distal aspiration which is applied at the end of this phase too. This is the added phase to Luraghi et al. model. • Retrieval: thrombus, stent retriever and aspiration catheter are pulled back towards the artery entrance keeping the thrombus engaged with the catheter thanks to distal suction. In the terminal part of this phase, proximal aspiration by the guide catheter is applied too; this suction increases as the clot gets closer to the proximal guide catheter. The obtained simulation highlights the success of the procedure with the capture of the clot by the stent retriever and kept stable by the distal aspiration. An important limitation of these firsts simulations is represented by the too long time required to complete the calculus of the solution. The comparison with similar thrombectomy techniques allows to highlight the efficacy of the implementation of each new aspect implemented. Before to apply the model implemented on the geometry of a real artery, it was necessary to correct some problems encountered in the firsts simulations. To avoid any kinking problem, it was necessary to modify the material which the aspiration catheter is made up of: implementing the catheter as orthotropic elastic allows to recreate the braided structure of the Sofia plus catheter guaranteeing an higher circumferential stiffness. It is also important to pay attention to the undeformed configuration of the catheter so to obtain the right stress-strain state throughout the whole simulation. Because of that, the catheter has to be inserted in a straight part of the vessel or inserted inside the vessel with the keyword *BOUNDARY_PRESCRIBED_FINAL_GEOMETRY starting from a straight configuration. In the second part of the thesis work, the model implemented was applied to a real cerebral artery geometry identical to the one used in the in vitro test. Differently from the “U” tube simulations, the thrombus used is mainly made up of fibrin and the stent retriever used is EmboTrap II (Cerenovus/Johnson & Johnson, New Brunswick, New Jersey). Another difference is the introduction of a funnel useful to deform the clot and allow its interaction with the catheter during the aspiration phase. At the end of the simulation it is possible to observe the success of the procedure with the thrombus well engaged with the catheter during the whole retrieval phase. Just like in the “U” tube simulations, proximal aspiration doesn’t seem to play an important role in capturing the thrombus. Even though it intervenes deforming the clot, it also doesn’t alter the outcome of the procedure in any way. A positive outcome of the procedure is observed in the in vitro test too with the clot kept stable on the catheter tip after the suction is applied. Thanks to the validation process, it is possible to observe similar thrombus-stent retriever interactions, distal aspiration efficacy and a low benefit granted by the proximal aspiration on the thrombus capture. About this latter aspect, it is hypothesized that the only advantage of proximal aspirations is to eliminate any clot debris by the blood flow. The main difference highlighted during the validation process is relative to the thrombus configuration; in the in vitro experiment the thrombus is almost completely suctioned inside the catheter while in the finite element simulation obtained only its proximal part is captured inside the catheter. Despite this important difference, the simulation obtained allows to appreciate the better capture of the blood clot granted by distal aspiration. The model implemented enables the prediction of the outcome of a double aspiration thrombectomy even if some implemented aspects could be optimized. In particular, taking into account the deformability of the vessel and the blood flow would ensure a complete representation of what happens during a thrombectomy surgery. The validation process also highlighted the need to improve the thrombus capture due to the aspiration. Because of that, the introduction of a fragmentation model for the blood clot would permit a better representation of the clot behaviour. This would also be very useful if coupled with the blood flow implementation so to test the hypothesis over the main advantage of proximal aspiration previously mentioned.

Per ictus ischemico si intende la necrosi delle cellule cerebrali in seguito ad arresto del flusso sanguigno per occlusione di un’arteria cerebrale. L’occlusione avviene ad opera di un complesso di eritrociti, leucociti, piastrine e residui calcificati intrappolati in un network di fibrina che prende il nome di trombo. Le origini dei trombi possono essere svariate ma le principali cause sono: problemi di stasi sanguigna, lesione vascolare, fibrillazione atriale o arteriosclerosi. In base alla composizione del trombo si possono riconoscere trombi bianchi, rossi o calcificati, ciascuno caratterizzato da un diverso comportamento meccanico. La soluzione a tale patologia prevede il ripristino del corretto flusso sanguigno tramite l’eliminazione del trombo. La terapia standard, introdotta nel 1996, prevede l’uso di farmaci trombolitici come Alteplase (IV-rTPA, Intravenous Recombinant Tissue-type Plasminogen Activator); forti limitazioni legate alla soggettività della risposta, la ridotta finestra temporale di intervento e problemi di allergia al farmaco hanno però portato alla ricerca di una soluzione alternativa. Nel 2004 tecniche di trombectomia meccanica vengono introdotte in alternativa all’uso di farmaci trombolitici. Per trombectomia meccanica si intende un intervento chirurgico mini-invasivo che prevede la rimozione diretta del trombo al fine di ripristinare il corretto flusso sanguigno. In origine il trombo veniva eliminato con l’utilizzo del dispositivo MERCI Retriever (Concentric Medical, Mountain View, CA) realizzato da una semplice elica in materiale nitinol: una volta portato in prossimità del trombo con l’utilizzo di un catetere guida e di un microcatetere, il dispositivo viene progressivamente rilasciato dal microcatetere permettendogli di catturare il trombo. Infine il complesso di trombo, MERCI retriever e cateteri viene rimosso dal paziente. Rapidamente il Merci retriever viene sostituito con nuovi dispositivi chiamati stent retriever: Solitaire (Medtronic, Irvine CA) e Trevo (Stryker, Fremont CA) sono i primi stent retriever sviluppati. Questi dispositivi funzionano analogamente al Merci retriever ma la geometria più complessa garantisce una miglior adesione del trombo. Insieme a tecniche di trombectomia meccanica si sviluppano anche tecniche di trombectomia per aspirazione. Con queste tecniche il trombo viene eliminato dal vaso perché aspirato all’interno di un catetere portato in prossimità del trombo in maniera mini invasiva. La principale tecnica di trombectomia per aspirazione si chiama ADAPT che si consolida in seguito allo sviluppo di cateteri dal maggior calibro e dalla maggior flessibilità. Spesso tecniche di trombectomia avvengono in condizione di arresto e inversione di flusso sanguigno che viene garantito dall’espansione di un palloncino da parte del catetere guida prossimale chiamato BGC (Baloon Guide Catheter). La maggior efficacia delle tecniche di trombectomia rispetto a quella farmacologica viene dimostrata in diversi trial clinici tra i quali si ricordano principalmente MR. CLEAN, SWIFT prime e ESCAPE. Nonostante gli ottimi risultati, è necessario considerare anche le possibili cause di fallimento: tra le principali si ricordano il rischio di frammentazione del trombo con conseguente rischio di embolizzazione, perdita di contatto tra trombo e stent retriever e lesioni alle pareti vascolari. A fronte di tale problematiche, una progressiva ottimizzazione della tecnica chirurgica è stata raggiunta con lo sviluppo di nuovi stent retriever e di nuove tecniche. Gli stent retriever di nuova generazione sono principalmente ERIC (Embolus Retriever with Interlinked Cages, MicroVention, Aliso Viejo, California), EmboTrap (Cerenovus/Johnson & Johnson, New Brunswick, New Jersey) e Separator 3D (Penumbra Inc, Alameda, California); tutti e tre questi nuovi dispositivi vantano una miglior navigabilità e una minor interazione con il vaso. Le nuove tecniche chirurgiche sviluppate invece si basano su una combinazione di trombectomia per aspirazione e utilizzo di stent retriever. Tecniche a singola aspirazione sfruttano un catetere aggiuntivo portato in prossimità del trombo: in seguito alla cattura con lo stent retriever, il trombo viene parzialmente aspirato all’interno del catetere, così da garantirne una migliore cattura, in seguito ad applicazione di una pressione di aspirazione. In alternativa, l’aspirazione può essere applicata dal catetere guida in seguito ad arresto di flusso sanguigno grazie all’espansione di un palloncino; il vantaggio offerto da questa soluzione è quello di recuperare all’interno del catetere guida eventuali frammenti di trombo anche grazie all’inversione del flusso sanguigno. I vantaggi offerti da queste due nuove tecniche vengono uniti nelle tecniche di trombectomia con doppia aspirazione. Ad oggi si riconoscono diverse tecniche alternative di trombectomia con doppia aspirazione; la differenza tra queste è relativa all’istante in cui viene applicata aspirazione distale o alla possibilità di ricrimpare lo stent retriever prima dell’aspirazione. Tra le principali tecniche di trombectomia con doppia aspirazione si ricordano SAVE, PROTECT e BADDASS. Lo sviluppo di nuovi dispositivi e tecniche è affiancato ad un’importante opera di ricerca che avviene sfruttando strumenti quali prove in vitro, che permettono di replicare l’intervento di trombectomia su simulacri di vasi sanguigni, e di simulazioni in silico, che tramite la risoluzione di modelli numerici permettono di ottenere una previsione dell’esito dell’intervento. I vantaggi offerti da queste metodologie rispetto alla sperimentazione in vivo sono relativi alle ridotte problematiche di etica, minor costi, minor tempistiche e alla possibilità di focalizzare l’attenzione sui principali aspetti di interesse. Spesso prove in vitro e simulazioni in silico vengono realizzate in contemporanea e confrontate, con un processo chiamato validazione, al fine di completare le informazioni che si possono ottenere dalle singole prove. L’utilizzo di simulazioni in silico per lo sviluppo di nuovi dispositivi si è diffuso molto rapidamente negli ultimi anni fino a portare alla nascita di “in silico clinical trial”, ovvero trial clinici che fanno ampio utilizzo di simulazioni in silico per la progettazione di nuovi dispositivi. L’obiettivo del lavoro di tesi qua presentato è lo sviluppo di simulazioni in silico agli elementi finiti di un intervento di trombectomia meccanica con doppia aspirazione. Le simulazioni verranno poi confrontate con l’esito di una prova in vitro analoga realizzata dal gruppo di ricerca Cerenovus. Le simulazioni implementate si sviluppano a partire dal modello di Luraghi et al. per simulazioni agli elementi finiti di tecniche di trombectomia e dal precedente lavoro di tesi di Gorini e Magagna in cui sono state sviluppate simulazioni agli elementi finiti di trombectomia con solo aspirazione prossimale. Le simulazioni così sviluppate sono simulazioni agli elementi finiti puramente strutturali; il dominio fluido, rappresentato dal sangue, viene trascurato sotto ipotesi di condizioni di arresto di flusso. Altra ipotesi assunta è la possibilità di rappresentare il vaso come un corpo rigido analogamente a quanto riprodotto nelle prove in vitro. Il software utilizzato per il calcolo delle simulazioni è LS-Dyna (ANSYS, Canonsburg, PA, USA) mentre per la fase di pre-processing sono stati utilizzati software quali Ansa (BETA CAE System), Hypermesh (ALTAIR) e Solidworks (Dassault Systèmes, Vélizy-Villacoublay, France). Infine, script Python vengono utilizzati per l’implementazione delle singole fasi. La prima fase di lavoro si è concentrata sull’implementazione della simulazione su un vaso dalla geometria di tubo a “U”. Il fine di questa prima fase è di sviluppare ed ottimizzare il metodo mantenendo limitati i costi computazionali. Lo sviluppo del metodo si è concentrato sull’implementazione del catetere e della pressione di aspirazione distale; infatti queste sono gli aspetti aggiuntivi rispetto a quanto già descritto nel modello sviluppato da Luraghi et al.. lo stent retriever utilizzato per questa fase di lavoro è TREVO (Stryker Neurovascular, Fremont, CA, USA) mentre il trombo presenta una configurazione intermedia tra quello rosso e quello bianco. Il catetere rappresentato è Sofia plus (Microvention, Terumo, Ca), come quello utilizzato nella prova in vitro di riferimento, le cui caratteristiche geometriche sono state ricavate dal sito web della casa produttrice. In origine il catetere è stato modellizzato come costituito di un materiale elastico isotropo e unito a una parte rigida dalla forma di imbuto utile a favorire il ricrimpaggio della parte prossimale dello stent retriever. Dalla letteratura e dalle brochure delle case produttrici si evince che la pressione di aspirazione distale oscilla tra valori di -80 kPa e -95 kPa; il valore scelto per le simulazione è di -80 kPa. Lo stent retriever rappresentato è stato Trevo mentre il trombo presenta una composizione intermedia tra trombo rosso e bianco. Le fasi della simulazioni si sviluppano some segue: • Stent Crimping: lo stent retriever in forma espansa viene spostato all’interno di un imbuto rigido inducendone il ricrimpaggio • Stent tracking: viene imposto lo spostamento della punta dello stent in forma crimpata all’interno del microcatetere. Lo stent viene così portato sul trombo. La definizione delle curve di spostamento avviene con l’utilizzo del primo script Python. • Deployment: il contatto tra microcatetere e stent retriever viene progressivamente perso così da simulare il rilascio dello stent retriever e la cattura del trombo. Anche in questo caso viene utilizzato uno script python che lavora direttamente sulla definizione dei contatti. • Ricrimping: il catetere di aspirazione distale viene fatto avanzare fino a raggiungere il trombo. A partire da questa configurazione si identifica il set di elementi shell del trombo soggetti ad aspirazione. Al termine della fase viene applicata la pressione di aspirazione. Questa rappresenta la fase aggiuntiva rispetto al modello di Luraghi et al.. • Retrieval: l’intero complesso formato da trombo, stent retriever e catetere d’aspirazione viene ritirato verso l’ingresso del vaso mantenendo attiva l’aspirazione distale. Al termine di questa fase viene anche applicata aspirazione distale su di un set di elementi identificato manualmente; questa pressione di aspirazione aumenta con l’avvicinamento del trombo al catetere prossimale. La simulazione implementata evidenzia il successo della procedura con la cattura del trombo da parte dello stent retriever e mantenuta stabile dall’aspirazione distale. Un grave limite di queste prime simulazioni è rappresentato dai tempi di calcolo troppo elevati. Il confronto con simulazioni di tecniche di trombectomia analoghe permette di evidenziare l’efficacia nell’implementazione dei singoli aspetti. Prima di implementare le simulazioni su geometria di vaso reale, è stato necessario correggere alcuni problemi riscontrati nella prime simulazioni. Per evitare l’insorgere di kinking, è stato necessario modificare il materiale che compone il catetere di aspirazione: l’implementazione del catetere come elastico ortotropico permette infatti di riprodurre la struttura braided del catetere Sofia plus garantendo maggior rigidezza circonferenziale. Per ottenere il corretto stato di sforzo e deformazione all’interno del catetere è necessario prestare attenzione alla sua configurazione indeformata; il catetere deve quindi essere inserito in un tratto dritto del vaso oppure inserito all’interno del vaso partendo da una configurazione dritta con la keyword *BOUNDARY_PRESCRIBED_FINAL_GEOMETRY. Nella seconda fase di lavoro invece, il metodo sviluppato viene applicato a una geometria reale di arteria cerebrale analoga a quella utilizzata per la prova in vitro. A differenza delle prime simulazioni, il trombo rappresentato è composto prevalentemente di fibrina mentre lo stent retriever utilizzato è stato EmboTrap II (Cerenovus/Johnson & Johnson, New Brunswick, New Jersey). Un’altra differenza è relativa all’introduzione di un imbuto che interviene per deformare il trombo e favorirne l’interazione con il catetere in fase di aspirazione. Al termine della simulazione si osserva nuovamente il successo dell’intervento con il trombo che si mantiene ben ancorato all’ingresso del catetere per l’intera fase di retrieval. Analogamente a quanto succedeva nelle simulazioni su tubo a “U”, l’aspirazione prossimale sembra giocare un ruolo minore nella cattura del trombo; sicuramente interviene deformandolo senza però alterare l’esito della procedura. Anche nella prova in vitro si osserva l’esito positivo dell’intervento e la stabilità del trombo all’ingresso del catetere. Dal confronto si osservano analoghe interazioni tra trombo e stent retriever, efficacia dell’aspirazione distale e scarso beneficio dell’aspirazione prossimale sulla cattura del trombo. Per quanto riguarda quest’ultimo aspetto, si ipotizza che il vantaggio offerto dall’aspirazione prossimale sia quello di permettere il recupero di eventuali frammenti di trombo dispersi durante l’intera procedura. La più importante differenza riscontrata tra prova in vitro e modello in silico è relativa alla configurazione del trombo; se nel test sperimentale si osserva come il trombo venga quasi interamente aspirato nel catetere, nella simulazione si osserva come solamente la parte più prossimale del trombo venga aspirata dal catetere. Al termine del retrieval si osserva anche un’importante deformazione del trombo nella simulazione in silico. Nonostante questa differenza, le simulazioni ottenute mettono comunque in luce la miglior cattura del trombo garantita dall’aspirazione. Il modello sviluppato permette quindi la previsione di un intervento di trombectomia con doppia aspirazione ma presenta alcuni aspetti che possono essere ottimizzati. In particolare, considerare il vaso come deformabile e considerare la fluidodinamica del sangue permetterebbe la rappresentazione completa di quanto succede in sede di intervento. L’esito delle simulazioni hanno invece evidenziato la necessità di migliorare la cattura del trombo per effetto dell’aspirazione. A tal fine, l’introduzione di un modello di frammentazione del trombo permetterebbe una rappresentazione completa del suo comportamento. Quest’ultimo aspetto sarebbe inoltre utile se accoppiato all’implementazione della fluidodinamica sanguigna per confermare l’ipotesi secondo cui il vantaggio dell’aspirazione prossimale è relativo al recupero di frammenti persi dal trombo in condizioni di inversione del flusso sanguigno.