Synthesis and applications of deep eutectic solvents as media for nucleophilic substitutions

The use of solvents occupies a strategic place in chemistry. In order to meet different criteria like biodegradability, non-toxicity, availability and recyclability a new type of medium has been studied in recent years: the deep eutectic solvents. A DES is a fluid generally composed of two or three cheap and safe components that are capable of self-association, usually through hydrogen bond interactions, to form a eutectic mixture with a melting point lower than that of each individual component. These are solutions prepared by mixing two or more individual compounds (with a hydrogen bond donor and a hydrogen bond acceptor) at a precise molar ratio until a homogeneous phase is formed. They are generally liquid at temperatures below 100°C. These solutions are very easy to prepare and exhibits physico-chemical properties similar to the traditional used ionic liquids, while being much cheaper and environmentally friendlier. Owing to these remarkable advantages, DESs are now of great interests in many fields of research; in this review, it is reported the possible applications and contributions of deep eutectic solvents in very common reaction pathways, such as nucleophilic substitutions and oxidations. In the first case, the experiments performed are focused on the use of different reactants, to test different conditions in which the new type of solvent should work. Starting from a model reaction based on benzyl bromide and sodium azide, the optimal conditions are reproduced as first experiment of the research to verify the efficacy of choline chloride – based DESs. Then a series of different compounds are used both as nucleophile and electrophile to change the conditions of the process and understand which response the solvent can give in terms of yield. The investigation done inside this work considers not only different class of molecules (aliphatic and aromatic) but also the presence of a variety of functional groups, which can modify the dynamics of the substitution. Of great importance are the studied substitutions of molecules like piperidine and morpholine together with epichlorohydrin. These are processes used at an industrial scale to produce intermediate compounds for the synthesis of very common pharmaceuticals like haloperidol, benproperine and metopimazine. The possible use of green solvents such as DESs inside this context would mean a unique opportunity to meet all the necessary criteria to make a process feasible and sustainable, avoiding the contact with toxic and hazardous substances. Moreover, as demonstrated in the study, a single reaction can be performed different times using the same amount of DES solvent, which can be recycled and reused without losing efficacy in terms of yield.

L’utilizzo dei solventi ricopre un ruolo strategico nell’ambito chimico. Per poter rispecchiare determinati criteri come biodegradabilità, non tossicità, disponibilità e possibilità di riciclo è stato recentemente studiato un nuovo tipo di soluzione: i deep eutectic solvents. Un DES non è altro che un fluido, generalmente composto da due o tre componenti sicuri nel loro utilizzo e in grado di stabilire interazioni tra loro, grazie alla presenza di legami ad idrogeno. Queste sono soluzioni preparate miscelando i singoli componenti (con un donatore e un accettore di legami ad idrogeno) ad un preciso rapporto molare fino al raggiungimento di una fase omogenea. Sono generalmente liquidi a temperature inferiori a 100°C. Si tratta di solventi dalla facile preparazione ed esibiscono proprietà fisico-chimiche simili a quelle dei tradizionali liquidi ionici utilizzati, pur essendo molto più economici e con un impatto minore sull’ambiente. Grazie a questi vantaggi significativi, i DES sono oggetto di grande studio in svariati campi di ricerca: all’interno di questo lavoro sono riportate le possibili applicazioni e contributi dei DES in alcune reazioni comuni, come le sostituzioni nucleofile e le ossidazioni. Nel primo caso, gli esperimenti effettuati sono focalizzati sull’uso di differenti reagenti, per testare le differenti condizioni nelle quali questi solventi potrebbero essere usati. Partendo da una reazione modello sfruttando benzil bromuro e sodio azide, sono state riprodotte le condizioni ottimali come primo esperimento della ricerca per verificare l’efficacia di DES formati da colina cloruro. Successivamente, una serie di differenti composti è stata utilizzata sia come nucleofili che come elettrofili per cambiare le condizioni operative e capire quale possa essere la risposta dei solventi green in termini di resa. Il lavoro proposto ha considerato non solo differenti classi di molecole (alifatiche ed aromatiche) ma anche la presenza di svariati gruppi funzionali, in grado di modificare la dinamica della sostituzione. Di notevole importanza sono le sostituzioni studiate di molecole come piperidina e morfolina assieme ad epicloroidrina. Questi sono processi utilizzati su scala industriale per produrre composti intermedi per la sintesi di comuni principi attivi farmaceutici come haloperidol, benproperine e metopimazine. Il possibile utilizzo di solventi green come i DES significherebbe un’opportunità unica per rispettare tutti i criteri necessari per rendere un processo chimico sostenibile, evitando il contatto con sostanze tossiche e pericolose. Inoltre, come dimostrato da questo studio, una singola reazione può essere effettuata diverse volte all’interno dello stesso solvente DES, con la possibilità di poter essere riciclato e riutilizzato senza perdita in efficacia.