Supraspinal locomotor network derangements: a multimodal approach

Parkinson’s Disease (PD) constitutes a major healthcare burden in Europe. Accounting for aging alone, ~700,000 PD cases are predicted by 2040. This represents an approximately 56% increase in the PD population between 2005 and 2040, with a consequent rise in annual disease‐related medical costs. Gait and balance disorders are a major problem for patients with PD and their caregivers, mainly because to their correlation with falls. Falls occur as a result of a complex interaction of risk factors. Among them, Freezing of Gait (FoG) is a peculiar gait derangement characterized by a sudden and episodic inability to produce effective stepping, causing falls, mobility restrictions, poor quality of life, and increased morbidity and mortality. Between 50–70% of PD patients have FoG and/or falls after a disease duration of 10 years, only partially and inconsistently improved by dopaminergic treatment and Deep Brain Stimulation (DBS). Treatment-induced worsening has been also observed under certain conditions. Effective treatments for gait disturbances in PD are lacking, probably because of the still poor understanding of the supraspinal locomotor network. In my thesis, I wanted to expand our knowledge of the supraspinal locomotor network and in particular the contribution of the basal ganglia to the control of locomotion. I believe this is a key step towards new preventive and personalized therapies for postural and gait problems in patients with PD and related disorders. In addition to patients with PD, my studies also included people affected by Progressive Supranuclear Palsy (PSP). PSP is a rare primary progressive parkinsonism characterized at a very early disease stage by poor balance control and frequent backwards falls, thus providing an in vivo model of dysfunctional locomotor control. I focused my attention on one of the most common motor transitions in daily living, the initiation of gait (GI). GI is an interesting motor task and a relevant paradigm to address balance and gait impairments in patients with movement disorders, as it is associated with FoG and high risk of falls. It combines a preparatory (i.e., the Anticipatory Postural Adjustments [APA]) and execution phase (the stepping) and allows the study of movement scaling and timing as an expression of muscular synergies, which follow precise and online feedback information processing and integration into established feedforward patterns of motor control. By applying a multimodal approach that combines biomechanical assessments and neuroimaging investigations, my work unveiled the fundamental contribution of striatal dopamine to GI in patients with PD. Results in patients with PSP further supported the fundamental role of the striatum in GI execution, revealing correlations between the metabolic intake of the left caudate nucleus with diverse GI measurements. This study also unveiled the interplay of additional brain areas in the motor control of GI, namely the Thalamus, the Supplementary Motor Area (SMA), and the Cingulate cortex. Involvement of cortical areas was also suggested by the analysis of GI in patients with PD and FoG. Indeed, I found major alterations in the preparatory phase of GI in these patients, possibly resulting from FoG-related deficits of the SMA. Alterations of the weight shifting preceding the stepping phase were also particularly important in PD patients with FoG, thus suggesting specific difficulties in the integration of somatosensory information at a cortical level. Of note, all patients with PD showed preserved movement timing of GI, possibly suggesting preserved and compensatory activity of the cerebellum. Postural abnormalities (i.e., increased trunk and thigh flexion) showed no relationship with GI, ruling out an adaptation of the motor pattern to the altered postural condition. In a group of PD patients implanted with DBS, I further explored the pathophysiological functioning of the locomotor network by analysing the timely activity of the Subthalamic Nucleus (STN) during static and dynamic balance control (i.e., standing and walking). For this study, I used novel DBS devices capable of delivering stimulation and simultaneously recording Local Field Potentials (LFP) of the implanted nucleus months and years after surgery. I showed a gait-related frequency shift in the STN activity of PD patients, possibly conveying cortical (feedforward) and cerebellar (feedback) information to mesencephalic locomotor areas. Based on this result, I identified for each patient a Maximally Informative Frequency (MIF) whose power changes can reliably classify standing and walking conditions. The MIF is a promising input signal for new DBS devices that can monitor LFP power modulations to timely adjust the stimulation delivery based on the ongoing motor task (e.g., gait) performed by the patient (adaptive DBS). Altogether my achievements allowed to define the role of different cortical and subcortical brain areas in locomotor control, paving the way for a better understanding of the pathophysiological dynamics of the supraspinal locomotor network and the development of tailored therapies for gait disturbances and falls prevention in PD and related disorders.

Il morbo di Parkinson (MP) costituisce un’importante voce dei costi sanitari in Europa. Entro il 2040, si prevedono approssimativamente 700.000 casi di MP, considerando il solo effetto dell’invecchiamento della popolazione. Questo dato rappresenta un aumento dei casi di circa il 56% tra il 2005 e il 2040, con un conseguente aumento dei costi medici annuali legati alla malattia. I disturbi del cammino e dell'equilibrio sono un problema importante per i pazienti con MP e per chi li assiste, soprattutto a causa della loro correlazione con le cadute. Le cadute si verificano come risultato di una complessa interazione di fattori di rischio. Tra questi, il freezing è un particolare disturbo del cammino caratterizzato da un'improvvisa ed episodica incapacità di produrre passi efficaci. Il freezing causa cadute, limitazioni della mobilità, scarsa qualità della vita e un aumento della morbilità e della mortalità. Dopo una durata di malattia di 10 anni, il 50-70% dei pazienti con MP soffre di freezing e/o cadute, solo parzialmente e non in tutti i casi migliorati dal trattamento dopaminergico e dalla stimolazione cerebrale profonda (DBS). In certe condizioni si è osservato persino un peggioramento indotto dal trattamento. Non sono disponibili trattamenti veramente efficaci per i disturbi del cammino nella MP, probabilmente a causa di una comprensione ancora limitata del meccanismo di funzionamento del circuito locomotorio sovraspinale. Nella mia tesi, ho voluto espandere la nostra conoscenza del funzionamento del circuito locomotorio sovraspinale e in particolare del contributo dei gangli della base al controllo della locomozione. Credo che questo sia un passo fondamentale verso nuove terapie preventive e personalizzate per i problemi posturali e di andatura nei pazienti con MP e disturbi correlati. Oltre ai pazienti con PD, il mio progetto di ricerca ha anche incluso persone affette da paralisi sopranucleare progressiva (PSP). La PSP è un raro parkinsonismo primario progressivo caratterizzato in una fase molto precoce della malattia da uno scarso controllo dell'equilibrio e da frequenti cadute all'indietro. Per queste sue caratteristiche offre un modello in vivo molto interessante di controllo locomotorio disfunzionale. Nel lavoro di tesi, ho focalizzato la mia attenzione su una delle transizioni motorie più comuni nella vita quotidiana, l'inizio del cammino. L’inizio del cammino è un task motorio interessante per lo studio dei disturbi dell'equilibrio e del cammino nei pazienti con disturbi del movimento, in quanto associato a freezing e ad alto rischio di cadute. L’inizio del cammino combina una fase preparatoria (cioè, gli Aggiustamenti Posturali Anticipatori [APA]) e di esecuzione (il passo) che permettono lo studio di sinergie muscolari, risultato dell'integrazione di modelli feedback e feedforward del controllo motorio. Applicando un approccio multimodale che combina valutazioni biomeccaniche e indagini di neuroimaging, il mio lavoro ha rivelato il contributo fondamentale della dopamina striatale nell’iniziare il cammino in pazienti con MP. I risultati nei pazienti con PSP hanno ulteriormente supportato il ruolo fondamentale dello striato nell'esecuzione di questo task, rivelando correlazioni tra l’attività metabolica del nucleo caudato sinistro con diverse misure biomeccaniche caratterizzanti l’inizio del cammino. Questo studio ha rivelato l'interazione di ulteriori aree cerebrali nel controllo motorio dell'inizio del cammino, vale a dire il talamo, l'area motoria supplementare (SMA) e la corteccia cingolata. Il coinvolgimento delle aree corticali è stato suggerito anche dall'analisi dell’inizio del cammino in pazienti con MP e freezing. Questi pazienti hanno mostrato rilevanti alterazioni nella fase preparatoria dell’inizio del cammino, probabilmente derivanti da deficit della SMA legati al freezing. Anche lo spostamento del peso che precede il primo passo era particolarmente alterato nei pazienti con MP e freezing, suggerendo difficoltà specifiche nell'integrazione delle informazioni somatosensoriali a livello corticale. Da notare che in questo studio tutti i pazienti con MP (con e senza freezing) hanno mostrato una conservata temporizzazione dell’inizio del cammino, suggerendo un'attività compensatoria preservata del cervelletto. Le anomalie posturali tipiche dei pazienti con MP (cioè l'aumento della flessione del tronco e della coscia) si sono rivelate ininfluenti sulle alterazioni dell’inizio del cammino, escludendo un adattamento del controllo motorio alla condizione posturale patologica. In un gruppo di pazienti con MP impiantati con DBS, ho ulteriormente esplorato il funzionamento fisiopatologico della circuito locomotorio analizzando l'attività del Nucleo Subtalamico (STN) durante il controllo dell'equilibrio statico e dinamico (cioè, durante la stazione eretta e il cammino). Per questo studio, ho utilizzato nuovi dispositivi DBS in grado di stimolare e simultaneamente registrare i local field potentials (LFP) del nucleo impiantato, mesi e anni dopo l'intervento. I miei risultati mostrano uno spostamento della frequenza di picco dell'attività del STN durante il cammino, possibilmente dovuta al trasferimento di informazioni corticali (feedforward) e cerebellari (feedback) alle aree locomotorie mesencefaliche. Sulla base di questo risultato, ho identificato per ogni paziente una frequenza massimamente informativa (MIF) i cui cambiamenti di potenza possono classificare in modo affidabile il cammino dalla postura eretta. La MIF è un promettente biomarker per nuovi dispositivi DBS che possono monitorare le modulazioni di potenza LFP per regolare tempestivamente l'erogazione della stimolazione in base all’attività motorio in corso (ad esempio, il cammino) eseguito dal paziente (DBS adattiva). Complessivamente i miei risultati hanno permesso di definire il ruolo di diverse aree cerebrali corticali e sottocorticali nel controllo locomotorio, aprendo la strada a una migliore comprensione delle dinamiche fisiopatologiche del circuito locomotorio sovraspinale e allo sviluppo di terapie su misura per i disturbi del cammino finalizzate alla prevenzione delle cadute nella MP e disturbi correlati.