The synthesis of PEI-modified based nanogels for selective drug delivery applications

Nanogels are three-dimensional structures in the range of 100-1000nm formed by chemically or physically cross-linked polymers with hydrophilic or amphiphilic macromolecular chains. Biocompatibility, biodegradability, water solubility, and nontoxicity are nanogels' properties that make them very interesting to be used extensively in medical fields. In the past few years, nanogels applications attracted considerable attention in drug delivery systems. Indeed, their structures are innovative platforms for tunable drug release and targeted therapy that made them promising tools to be used as the next generation of drug delivery. Several strategies have been proposed for the preparation of nanogels capable of uptaking and releasing a variety of drug compounds. However, the encapsulation of hydrophobic drug molecules inside the structure of nanogels has been proven difficult. In this thesis work, our aim was the synthesis of different modified linear polyethylenimine (PEI) and the use of these modified polymer chains for the preparation of nanogels as drug carriers, able to deliver drugs. Great attention has been given to hydrophobic drugs that have shown difficult loading and release in conventional nanogels formulations. Nanogels were synthesized using bis functionalized polyethylene glycol with carbonyldiimidazole (PEG-CDI) and PEI after PEI conjugation with different apolar groups: benzyl bromide, phenylacetyl chloride, and polar group 3-bromopropionic acid. We verified, through 1H-NMR, the functionalization of the polymers, and the subsequent formation of the nanoparticles was verified using dynamic light scattering (DLS). Then in vitro drug delivery tests were performed: the designed nanogels were loaded with a hydrophobic drug, pyrene, and a hydrophilic drug, rhodamine, to investigate how the PEI functionalization affects the capacity of nanogels to uptake drug mimetics and their ability to tune their release kinetics. The UV test confirmed that introducing the functional groups can guarantee the optimal loading of drug mimetics and their gradual release.

I nanogel sono strutture tridimensionali nell'intervallo 100-1000 nm formate da polimeri reticolati chimicamente o fisicamente con catene macromolecolari idrofile o anfifiliche. Biocompatibilità, biodegradabilità, solubilità in acqua e non tossicità sono proprietà dei nanogel che li rendono molto interessanti da utilizzare ampiamente in campo medico. Negli ultimi anni, le applicazioni dei nanogel hanno attirato una notevole attenzione nei sistemi di somministrazione dei farmaci. In effetti, le loro strutture sono piattaforme innovative per il rilascio di farmaci sintonizzabili e la terapia mirata che le hanno rese strumenti promettenti da utilizzare come somministrazione di farmaci di prossima generazione. Sono state proposte diverse strategie per la preparazione di nanogel in grado di assorbire e rilasciare una varietà di composti farmacologici. Tuttavia, l'incapsulamento di molecole di farmaci idrofobi all'interno della struttura dei nanogel si è dimostrato difficile. In questo lavoro di tesi, il nostro obiettivo era la sintesi di diverse polietilenimmine lineari modificate (PEI) e l'uso di queste catene polimeriche modificate per la preparazione di nanogel come carrier di farmaci, in grado di veicolare farmaci. Grande attenzione è stata data ai farmaci idrofobici che hanno mostrato difficoltà di caricamento e rilascio nelle formulazioni di nanogel convenzionali. I nanogel sono stati sintetizzati utilizzando glicole polietilenico bisfunzionale con carbonildiimidazolo (PEG-CDI) e PEI dopo la coniugazione di PEI con diversi gruppi apolari: benzil bromuro, fenilacetil cloruro e acido 3-bromopropionico del gruppo polare. Abbiamo verificato, tramite 1H-NMR, la funzionalizzazione dei polimeri, e la successiva formazione delle nanoparticelle è stata verificata mediante Dynamic Light Scattering (DLS). Quindi sono stati eseguiti test di somministrazione di farmaci in vitro: i nanogel progettati sono stati caricati con un farmaco idrofobo, pirene, e un farmaco idrofilo, rodamina, per studiare come la funzionalizzazione del PEI influenzi la capacità dei nanogel di assorbire i mimetici dei farmaci e la loro capacità di regolare il loro rilascio cinetica. Il test UV ha confermato che l'introduzione dei gruppi funzionali può garantire il carico ottimale di farmaci mimetici e il loro rilascio graduale.