Data-driven mathematical and numerical models for the ventricular electromechanics with application to cardiac resynchronization therapy

Understanding the complete functionality of the heart plays a fundamental role in the prevention of cardiovascular diseases, which are the main causes of death in the world. In the last decades, a particular attention has been paid to the ventricular dyssynchrony (VD), which is an uncoordinated contraction of the ventricles due to asynchrony between them or between different regions of the same ventricle. The main cardiac conduction abnormality due to VD is the Left Bundle Branch Block (LBBB), which results when the normal electrical activity in the left part of the His-Purkinje system is interrupted. The main therapy adopted for patients suffering from LBBB is the Cardiac Resynchronization Therapy (CRT), whose aim is to restore the physiological synchronism of the heart contraction, placing two pacing electrodes in order to restore the ejection fraction. However, CRT has a non-responder rate up to 30% due to critical choices performed by the cardiologist during the therapy: the locations of the two electrodes and the timing delay between them. Computational methods could be used in this context to provide a non-invasive assessment of the CRT procedure, optimizing the CRT critical choices, and minimizing the procedure time and the exposure to radiations. To this purpose the main goals of this work are: - to propose a pre-processing procedure in order to integrate clinical data into a computational framework. Specifically, we developed a tool able to geometrically align clinical data coming from distinct acquisition systems: electrical data of activation times acquired with the Ensite Precision system, patient-specific geometries of the ventricles coming from magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT) images, and - when available – fibrosis distribution coming from the standard 17-segment bullseye plot built by radiologists. We also developed a tool able to exploit the electrical data for the reconstruction of the mapped epicardial vessels for patients with MRI data (which do not allow for 3D vessel reconstruction as CT imaging data); - to propose a new step towards the validation of the monodomain model for cardiac electrophysiology, coupled with the Bueno-Orovio ionic model, also including the fibrosis distribution. The validation procedure consists in splitting the electrical data, owing to 11 patient-specific data provided by Ospedale S. Maria del Carmine in Rovereto, into input data for the model (septal), conductivities calibration (early activation) and validation (latest activation). Moreover, we applied the same validation procedure using the eikonal-diffusion model, in order to drastically reduce the computational costs of the simulation framework in view of clinical practice. To this aim, we exploited the developed tool for the reconstruction of the mapped epicardial vessels, in order to accurately locate the latest electrically activated segment (LEAS), which is the usual location for left electrode in CRT; - to propose a new fast electromechanics model using the eikonal-diffusion model, coupling it with an off-line reaction problem for the electrophysiology part. Then, the use of a physics-based active force model allows to better characterize the coupling with respect to a phenomenological model, and a windkessel model has been used for blood circulation. We call the proposed EM model Eikonal-Reaction-Mechanics (ERM) model; - to assess the reliability of the ERM model in accurately locating the LEAS and reproducing significant clinical outputs of interest. We analyze different scenarios, in view of studying and supporting CRT clinical practice: i) reproduce LBBB patient-specific electromechanical data in sinus rhythm; ii) reproduce the stimulated CRT scenario for the patient; iii) improve the stimulated scenario in terms of output of interest, optimizing the electrodes location. The accuracy and the reliability of the proposed ERM model in reproducing patient-specific CRT scenarios represent a first fundamental step towards the support in clinical practice in order to reduce the CRT non-responder rate, but also to reduce the invasiveness of the therapy, thus minimizing the procedure time and the exposure to radiations.

La comprensione della completa funzionalità del cuore gioca un ruolo fondamentale nella prevenzione delle malattie cardiovascolari, che sono le principali cause di morte nel mondo. Negli ultimi decenni, particolare attenzione è stata rivolta alla dissincronia ventricolare (DV), consistente in una contrazione non coordinata dei ventricoli a causa dell’asincronia tra loro o tra regioni diverse dello stesso ventricolo. La principale anomalia di conduzione cardiaca dovuta alla DV è il blocco di branca sinistra (BBS), che avviene quando la normale attività elettrica nella parte sinistra del sistema His-Purkinje è interrotta. La principale terapia adottata per i pazienti che soffrono di BBS è la terapia di risincronizzazione cardiaca (CRT), il cui scopo è quello di ripristinare il sincronismo fisiologico della contrazione cardiaca, ponendo due elettrodi di stimolazione al fine di ripristinare la frazione di eiezione fisiologica. Tuttavia, la CRT ha un tasso di non risposta di circa il 30% a causa di scelte critiche effettuate dal cardiologo durante la terapia: la posizione dei due elettrodi e il ritardo temporale tra loro. I metodi computazionali possono essere utilizzati in questo contesto per fornire una valutazione non invasiva della CRT ottimizzando le scelte critiche del cardiologo e minimizzando il tempo di procedura e l’esposizione alle radiazioni. A questo scopo gli obiettivi principali di questo lavoro sono: • proporre un framework di pre-processing per integrare i dati clinici in un quadro computazionale. In particolare, abbiamo sviluppato uno strumento in grado di allineare geometricamente i dati clinici provenienti da sistemi di acquisizione distinti: dati elettrici dei tempi di attivazione acquisiti con il sistema Ensite Precision, geometrie specifiche dei ventricoli del paziente provenienti da immagini di risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (CT), e - quando disponibile - la distribuzione della fibrosi proveniente dallo standard bulleye a 17 segmenti prodotto dai radiologi; • proporre un nuovo passo verso la validazione del modello monodominio per l’elettrofisiologia cardiaca, accoppiato al modello ionico di Bueno-Orovio, anche includendo la distribuzione della fibrosi. La procedura di validazione consiste nel dividere i dati elettrici, appartenenti ad 11 dati di pazienti forniti dall’Ospedale S. Maria del Carmine di Rovereto, in dati di input per il modello (dati al setto), calibrazione delle conducibilità (dati di attivazione precoce) e validazione (dati di attivazione tardiva). Inoltre, abbiamo applicato la stessa procedura di validazione utilizzando il modello eikonal-diffusion, al fine di ridurre drasticamente i costi computazionali della simulazione in prospettiva clinica. A questo scopo, abbiamo sviluppato uno strumento in grado di sfruttare i dati elettrici per la ricostruzione dei vasi epicardici mappati, al fine di localizzare accuratamente l’ultimo segmento attivato elettricamente (LEAS), ovvero la posizione utilizzata in pratica clinica per l’ubicazione dell’elettrodo sinistro nella CRT; • proporre un nuovo modello computazionalmente veloce di elettromeccanica cardiaca utilizzando il modello eikonal-diffusion, accoppiandolo con un problema di reazione off-line per la parte elettrofisiologica. Inoltre, l’utilizzo di un modello di forza attiva basato sulla fisica permette di caratterizzare meglio l’accoppiamento rispetto ad un modello fenomenologico, e un modello windkessel è stato utilizzato per la circolazione del sangue. Abbiamo chiamato il modello proposto Eikonal-Reaction-Mechanics (ERM); • valutare l’affidabilità del modello ERM nel localizzare accuratamente il LEAS e riproducendo significativi valori di interesse clinico. Analizziamo diversi scenari, con l’obiettivo di studiare e supportare la pratica clinica nella CRT: i) riproducendo i dati elettromeccanici del paziente specifico con BBS in ritmo sinusale; ii) riproducendo lo scenario CRT applicato al paziente; iii) migliorare lo scenario stimolato in termini di output di interesse, ottimizzando la posizione degli elettrodi. L’accuratezza e l’affidabilità del modello ERM proposto nel riprodurre scenari CRT paziente-specifico rappresentano un primo passo fondamentale verso il supporto nella pratica clinica, con l’obiettivo di ridurre il tasso di non risposta della CRT, ma anche per ridurre l’invasività della terapia, minimizzando così il tempo della procedura e l’esposizione alle radiazioni.