Organic-inorganic bijel-like structures as controlled drug delivery systems

Over the past few decades in the pharmaceutical field an increasing attention has been drawn, besides the formulation of the active principle itself, to the design of carriers with specific characteristics, such as controlled drug release. Delivery systems have gained crescent importance since they offer numerous advantages compared to conventional dosage forms: improved efficacy, reduced toxicity, and active tar geting. For this aim, in the last fifteen years, new non-equilibrium structures formed by two non-mixable liquids and stabilized by a jammed layer of solid nanoparticles at their interface have been discovered and their characterization is now emerging more diffusely. The Bicontinuous Interfacially Jammed EmuLsions gels, also known as bijels, are Pickering emulsions in which both phases (oil and water) are present in equivalent amounts. Under certain conditions, this results in the creation of a bicontinuous porous interpenetrating structure stabilized at the interface by colloidal nanoparticles. Bijels are promising systems for drug delivery applications for many reasons. First of all, the presence of the two immiscible phases guarantees the loading of both hydrophilic and lipophilic drugs at the same time, and, consequently, their simultaneously release in a controlled way. It is well known, indeed, that recent advances in many therapies, such as cancer and neurodegenerative dis eases, have resulted in a paradigm shift from "one-drug-one-target" to "combination of drugs-multitarget" approaches, with the ultimate goal of overcoming several therapeutic challenges clinicians face today. Furthermore, the presence of nanoparticles without surfactants as stabilizing agents guarantees a reduc tion in the toxicity of these devices. Moreover, nanoparticles trapping into the matrix allows to avoid their uncontrolled distribution though the body, further reducing their cytotoxicity and maintaining them in loco, where they are most needed. Another relevant aspect is the choice of the particle itself: its properties, indeed, will be passed to the resulting structure, giving it specific features. The aim of this thesis, therefore, is to compare bijels-like structures produced with the same procedure but with two different nanoparticles: one of organic nature, PEG-Jeff nanogel, and the other of inorganic nature, hydroxyapatite. This comparison is intended to be a preliminary study of the conformation and release mechanisms of these two products, in order to determine whether and how the nature of the stabilizer influences the final structure and its interactions with the loaded drugs. To achieve this, both analyses to characterize the thus obtained materials and release tests were carried out. The latter, in particular, have been done with mimetic drugs with certain properties (electrical charges, steric hindrance) as well as with real drugs, to better simulate a realistic condition of use. Finally, some tests on the diffusion of drugs used in release tests were performed both inside and outside the structures to gain a better understanding of the mechanisms of diffusion within these structures and, thus, of their release mechanisms. In this context, ε-caprolactone was selected as the monomer to be polymerized during the production, leading to the formation of a creamy solid with a porous structure capable of entrapping the aqueous phase as well.

Negli ultimi decenni in campo farmaceutico è stata posta una crescente attenzione, oltre che alla for mulazione del principio attivo stesso, alla progettazione di vettori con caratteristiche specifiche, come il rilascio controllato del farmaco. I sistemi di consegna hanno acquisito un’importanza crescente poiché of frono numerosi vantaggi rispetto alle forme di dosaggio convenzionali: migliore efficacia, ridotta tossicità e targeting attivo. A questo scopo, negli ultimi quindici anni, sono state scoperte nuove strutture di non-equilibrio formate da due liquidi non miscibili e stabilizzate da uno strato incastrato di nanoparticelle solide alla loro inter faccia e la loro caratterizzazione sta ora emergendo più diffusamente. I gel di emulsioni bicontinue interfacciali, noti anche come bijel, sono emulsioni di Pickering in cui en trambe le fasi (olio e acqua) sono presenti in quantità equivalenti. In certe condizioni, questo porta alla creazione di una struttura bicontinua porosa interpenetrante stabilizzata all’interfaccia da nanoparticelle colloidali. I Bijel sono sistemi promettenti per applicazioni di rilascio di farmaci per molte ragioni. Prima di tutto, la presenza delle due fasi immiscibili garantisce il caricamento di farmaci idrofili e lipofili allo stesso tempo e, di conseguenza, il loro rilascio simultaneo in modo controllato. È noto, infatti, che i recenti progressi in molte terapie, come il cancro e le malattie neurodegenerative, hanno portato a un cambia mento di paradigma da approcci "one-drug-one-target" a approcci "combination of drugs-multitarget", con l’obiettivo finale di superare diverse sfide terapeutiche che i medici si trovano oggi ad affrontare. Inoltre, la presenza di nanoparticelle senza tensioattivi come agenti stabilizzanti garantisce una riduzione della tossicità di questi dispositivi. In aggiunta, l’intrappolamento delle nanoparticelle nella matrice per mette di evitare la loro distribuzione incontrollata nel corpo, riducendo ulteriormente la loro citotossicità e mantenendole in loco, dove sono più necessarie. Un altro aspetto rilevante è la scelta della particella stessa: le sue proprietà, infatti, verranno trasmesse alla struttura risultante, conferendole caratteristiche specifiche. Lo scopo di questa tesi, quindi, è quello di confrontare bijels prodotti con la stessa procedura ma con due diverse nanoparticelle: una di natura organica, il nanogel PEG-Jeff, e l’altra di natura inorganica, l’idrossiapatite. Questo confronto vuole essere uno studio preliminare della conformazione e dei mec canismi di rilascio di questi due prodotti al fine di determinare se e come la natura dello stabilizzante influenza la struttura finale e le sue interazioni con i farmaci caricati. Per raggiungere questo obiettivo, sono state effettuate analisi per caratterizzare i materiali così ottenuti e test di rilascio. Questi ultimi, in particolare, sono stati effettuati sia con farmaci mimetici con determinate proprietà (cariche elettriche, ingombro sterico) sia con farmaci reali, per meglio simulare una realistica condizione d’uso. Infine, sono state eseguite delle misure dei coefficienti di diffusione dei farmaci utilizzati nei rilasci all’interno dei bijels e in moto libero per comprendere meglio i meccanismi di diffusione in queste strutture e, quindi, le loro cinetiche di rilascio. In questo contesto, l’ε-caprolattone è stato scelto come monomero da polimerizzare durante la produzione, portando alla formazione di un solido cremoso con una struttura porosa capace di intrappolare anche la fase acquosa.