A physiologically-based pharmacokinetic model to improve and extend the clinical administration of drugs to patients with impaired renal function

Dose selection is critical in clinical settings and standard dosing protocols are not suitable for every patient, due to the significant degree of inter- and intra-individual variability of their pharmacokinetic response. Pharmacokinetic models can be used as clinical support tools to suggest individualized, optimal dosages according to each patient’s characteristics. These models and techniques are mostly applied in drug development studies, whereas their application in clinical settings is slow and limited. The goal of this study is the development of a predictive pharmacokinetic model for the intravenous administration of renally excreted drugs in adults, and the application of this model as a clinical support tool able to suggest individualized optimal dosages. We consider the case study of high-dose methotrexate administration to develop an innovative minimal physiologically-based pharmacokinetic model with a detailed description of renal excretion and extensive characterization of each patient’s renal function and physiological features according to their specific characteristics. The model is successfully identified and validated using a large experimental dataset from the literature and does not present significant bias in a wide range of degrees of renal function, making it suitable to describe the pharmacokinetics in patients ranging from normal to functionally impaired subjects. Next, we apply the model to develop a clinical support tool. We estimate model-informed optimal doses and the risk of methotrexate toxicity, and perform a Monte Carlo analysis to estimate the uncertainty associated with model predictions and suggested doses. Results confirm findings of other literature studies and indicate that standard high-dose methotrexate protocols lead to suboptimal primary central nervous system lymphoma treatment in patients with varying renal function, such as the functionally impaired. Finally, this work outlines and demonstrates a general approach for the development and application of pharmacokinetic models to improve and extend the administration of renal-excreted drugs to clinical patients with varying degrees of renal function.

La scelta delle dosi di farmaco è un aspetto critico in ambito clinico e i protocolli di dosaggio standard non sono adatti a tutti i pazienti, a causa della significativa variabilità inter- e intra-individuale della risposta farmacocinetica. I modelli farmacocinetici possono essere utilizzati come strumenti di supporto clinico per suggerire dosi ottimali individualizzate sulla base delle caratteristiche di ciascun paziente. L’applicazione di questi modelli e tecniche si concentra principalmente nell’ambito dello sviluppo di farmaci, mentre è lenta e limitata in ambito clinico. L’obiettivo di questo studio è lo sviluppo di un modello farmacocinetico predittivo per la somministrazione endovenosa di farmaci escreti per via renale negli adulti, e l’applicazione di questo modello come strumento di supporto clinico in grado di suggerire dosaggi ottimali individualizzati. Si considera il caso studio della somministrazione di metotrexato ad alte dosi per sviluppare un innovativo modello farmacocinetico basato sulla fisiologia di tipo minimal, che presenta una descrizione dettagliata dell’escrezione renale e un’estesa caratterizzazione della funzione renale e dei dati fisiologici di ciascun paziente, sulla base delle specifiche caratteristiche individuali. Il modello è identificato e convalidato con successo utilizzando un ampio dataset sperimentale tratto dalla letteratura. Il modello non presenta errori significativi in un ampio intervallo di valori di funzione renale e risulta perciò adatto a descrivere la farmacocinetica di pazienti con funzionalità renale sia normale che compromessa. Successivamente il modello è applicato per sviluppare uno strumento di supporto clinico, determinando la posologia ottimale e le soglie di rischio per la tossicità da metotrexato stimate dal modello. Una analisi Monte Carlo consente di stimare l’incertezza associata alle previsioni del modello e alle dosi ottimali suggerite. I risultati confermano le conclusioni di altri studi di letteratura e dimostrano che i protocolli di dosaggio standard di metotrexato ad alte dosi per i linfomi primitivi del sistema nervoso centrale determinano un trattamento non ottimale in pazienti con diversi valori di funzione renale, come i soggetti con insufficienza renale. Questo lavoro delinea e dimostra un approccio generale allo sviluppo e applicazione di modelli farmacocinetici, che migliora ed estende la somministrazione di farmaci escreti per via renale a pazienti clinici con diversi gradi di funzionalità renale.