Real-time phase contrast MRI : novel tool to evaluate cerebrovascular beat-by-beat variability

Aims and background – This work aims to quantify beat-by-beat variability (BBV) and, namely, the respiration influence on the cerebrovascular beat-by-beat variability assessed by the flow rates in the internal carotid arteries (ICAs), the internal jugular veins (IJVs), and the the cerebrospinal fluid (CSF) at cervical C1 level. Previous studies with standard phase-contrast-MRI (PC-MRI) sequences, permitted to reconstruct an “average” cardiac cycle synthetized from many heart beats, via pulse gating. Recently a real-time (RT-PC-MRI) sequence was developed to noninvasively scan fluid velocities at high frame-rates, above 10/s. This allowed us to extract C1 level flow rates from 60 s scans, with 58.5 ms sampling interval for ICAs as well as IJVs and, from a separate 60 s scan, that of CSF with sampling interval 94 ms. The obtained flow signals permitted a precise evaluation of single pulse cycles and enabled a beat-by-beat variability analysis concerning the Mayer waves at low frequency (LF, about 0.1 Hz) and respiratory waves at high frequency (HF, about 0.25 Hz, depending on the breathing rate). The the experimental protocol mainly addressed respiratory effects and included three different respiration patterns: free, paced, and deep breathing. Methods – The study included thirty heathy volunteers (age range: 19–58 years; 21 males). MRI scans were performed on a 3T clinical MR scanner (MAGNETOM Prisma, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) at the CADiTeR laboratory, Don Carlo Gnocchi Foundation, Milano. Subjects were allowed to get acquainted to lay in the MRI tube. Next, the free breathing 60 s RT-PC-MRI blood scan was immediately followed by the CSF one. The paced breathing and deep breathing sessions followed immediately. During acquisitions, also pulse and respiration signals were recorded, respectively with a finger pulse-oximeter and a thoracic belt. To extract the flow rate signals the ICAs, IJVs, and CSF ROIs were segmented on a single frame by a single trained operator via SPIN software (SpinTech Inc, Bingham Farms, MI). The ROIs were automatically propagated to all frames, with a manual check against movement artifacts. All the data were processed in Matlab both for signal processing and statistical analyses. The first step was the extraction of the beat-by-beat series: systolic, diastolic, and mean cycle values for all the available flow signals. Sign convention was: i) positive, for upward flow, entering the skull; ii) negative, for downward flow, exiting the skull. In diastole, the ICAs flow had a positive minimum, which was chosen as main fiducial point. In close correspondence a negative maximum was found in IJV (i.e., outflow minimum); however, this point was not sufficiently precise as fiducial point; hence, the IJV diastolic values were taken at the corresponding ICA point. Finally, the diastolic CSF value was easily found as cycle positive maximum. Systolic points were easily detected as: ICAs) positive maximum; IJVs) negative minimum (i.e., maximum outflow); CSF) negative minimum. The diastolic points were used to select the interval for computing the cycle mean values and for the statistics over the beat patterns. The ICA ones provided the heart period (HP) series. The beat-by-beat variability (BBV) series underwent linear detrend and next autoregressive (AR) power spectral density (PSD) decomposition, thus obtaining the power and the central frequency of the LF and the HF components. The statistics over diastole-to-diastole pulse waves was performed after time normalization by the mean HP of each subject, thus aligning the beat phase from 0 to 100% over all beats in all subjects. Median beats were computed and analysed, firstly considering the median of all the beats of the flow rate signal, and secondly segmenting beats according to the breathing phases in which they occur (i.e., inspiration and the expiration, recognized from the thoracic belt signal). Results – The AR PSD analysis showed that the HF respiratory modulation always prevailed over the LF Mayer waves, in free breathing. HF prevalence was increased in paced breathing and, even more, in deep breathing. Nonetheless, free breathing permitted to evaluate the role of LFs and showed a high % weight (normalized units, n.u.) in the diastolic phase (45.2% n.u. vs. 45.3% n.u. HF). The LF vs. HF relationship did not change in the venous flow. Nonetheless, the almost doubled power of the diastolic BBV in the IJVs revealed a contemporaneous amplification of both the LF and the HF waves. The CSF always showed a high prevalence of HF vs LF. These relationships permit to draw working hypothesis for future studies: HF) should be a direct effect of the thoracic pump on venous return, amplified in the diastolic phase, propagated to CSF by capacitive coupling and to ICAs via both resistive and capacitive coupling; LF) the increment in the diastolic phase in both ICAs and IJVs and the virtual absence in the CSF suggest a role of vasomotion with LF modulation of the brain peripheral resistances. Moving to the comparison of breathing patterns, a remarkable result is the overall reduction of the mean flow rate in deep breathing, which suggests a compensation mechanism by the cerebral autoregulation against hyperoxygenation. The separation of inspiratory and expiratory phase pulse waves showed significantly higher flow rates during inspiration in paced breathing, which is a further confirmation of negative thoracic pressure effect on the venous return as main drive of the HF BBV. The parallel behaviour of CSF pulse confirmed its role as buffer damping the effect of cerebral circulation pulse and its BBV modulations. Finally, a study of the phase relationships between the respiration signal and the flow rates behaviour showed wide inter-subject dispersion, possibly due to subjective differences in the temporal delays between the thoracic pump and the outflow in the IJVs. Conclusion – This pilot study confirms RT-PC-MRI as a powerful tool in a better comprehension of cerebrovascular regulation and its interactions with the systemic cardiovascular and cardiopulmonary regulations. The response to different breathing patterns is foreseen to impact on rehabilitation protocols in neurodegenerative diseases were impaired cerebrovascular regulation often plays a major role.

Obiettivi e background- Questo lavoro mira a quantificare la variabilità battito-battito (VBB) e, in particolare, l'influenza della respirazione sulla variabilità cerebrovascolare battito-battito valutata per le portate nelle arterie carotidi interne (ICA), le vene giugulari interne (IJV), e il liquido cerebrospinale (CSF) a livello C1 cervicale. Studi precedenti con sequenze standard di phase-contrast-MRI (PC-MRI), hanno permesso di ricostruire un ciclo cardiaco "medio" sintetizzato da molti battiti cardiaci, tramite gating caridaco. Recentemente è stata sviluppata una sequenza in tempo reale (RT-PC-MRI) per la scansione non invasiva delle velocità dei fluidi con alto frame-rate, superiore a 10/s. Questo ci ha permesso di estrarre le portate a livello C1 da scansioni 60 s, con intervallo di campionamento 58.5 ms per le ICA così come per le IJV e, da una scansione separata 60 s, quella del CSF con intervallo di campionamento 94 ms. I segnali di portata ottenuti hanno permesso una valutazione precisa dei singoli cicli cardiaci e un'analisi della variabilità battito-battito per quanto riguarda le onde di Mayer a bassa frequenza (LF, circa 0.1 Hz) e le onde respiratorie ad alta frequenza (HF, circa 0.25 Hz, a seconda della frequenza respiratoria). Il protocollo sperimentale ha affrontato principalmente gli effetti respiratori e ha incluso tre diversi modelli di respirazione: libera (free), forzata (paced) e profonda (deep). Metodi - Lo studio ha incluso trenta volontari sani (range di età: 19-58 anni; 21 maschi). Le scansioni di risonanza magnetica sono state eseguite su uno scanner RM clinico 3T (MAGNETOM Prisma, Siemens Healthcare, Erlangen, Germania) presso il laboratorio CADiTeR, Fondazione Don Carlo Gnocchi, Milano. I soggetti sono stati invitati a prendere confidenza con il tubo per la risonanza magnetica. Successivamente, la scansione del distretto sanguigno RT-PC-MRI a respirazione libera di 60 s è stata immediatamente seguita da quella del CSF. Le sessioni di respirazione paced e di respirazione deep sono seguite immediatamente. Durante le acquisizioni, anche i segnali di polso e respirazione sono stati registrati, rispettivamente con un pulsossimetro da dito e una banda toracica. Per estrarre i segnali di flusso le ROI di ICAs, IJVs, e CSF sono state segmentate su un singolo fotogramma da un singolo operatore addestrato tramite software SPIN (SpinTech Inc, Bingham Farms, MI). Metodi - Lo studio ha incluso trenta volontari sani (range di età: 19-58 anni; 21 maschi). Le scansioni di risonanza magnetica sono state eseguite su uno scanner RM clinico 3T (MAGNETOM Prisma, Siemens Healthcare, Erlangen, Germania) presso il laboratorio CADiTeR, Fondazione Don Carlo Gnocchi, Milano. I soggetti sono stati invitati a prendere confidenza con il tubo per la risonanza magnetica. Successivamente, la scansione del distretto sanguigno RT-PC-MRI a respirazione libera di 60 s è stata immediatamente seguita da quella del CSF. Le sessioni di respirazione paced e di respirazione deep sono seguite immediatamente. Durante le acquisizioni, anche i segnali di polso e respirazione sono stati registrati, rispettivamente con un pulsossimetro da dito e una banda toracica. Per estrarre i segnali di flusso le ROI di ICAs, IJVs, e CSF sono state segmentate su un singolo fotogramma da un singolo operatore addestrato tramite software SPIN (SpinTech Inc, Bingham Farms, MI). Le ROI sono state riprodotte automaticamente in tutti i fotogrammi, con una correzione manuale degli artefatti da movimento. Tutti i dati sono stati elaborati in MATLAB sia per l'elaborazione del segnale che per le analisi statistiche. Il primo step è stata la creazione delle serie battito-battito: per tutti i segnali di portata disponibili sono stati estratti i picchi sistolici, diastolici, e i valori medi del ciclo cardiaco. La convenzione dei segni consiste in: i) positivo, per il flusso verso l'alto, entrante nel cranio; ii) negativo, per il flusso verso il basso, uscente dal cranio. In diastole, il flusso delle ICA presenta un minimo positivo, che è stato scelto come punto di riferimento principale. In corrispondenza di esso, nella portata delle IJV è stato trovato un massimo negativo (cioè, minimo di deflusso); tuttavia, questo punto non era sufficientemente preciso come punto fiduciario; quindi, i valori diastolici delle IJV sono stati presi nel punto corrispondente delle ICA. Infine, il valore diastolico del CSF è stato facilmente trovato come massimo positivo del ciclo. I punti sistolici sono stati facilmente individuati come: ICA) massimo positivo; IJV) minimo negativo (cioè, massimo deflusso); CSF) minimo negativo. I punti diastolici sono stati usati per selezionare l'intervallo per il calcolo dei valori medi del ciclo e per le statistiche sui modelli di battito. Quelli dell'ICA hanno fornito la serie del periodo cardiaco (HP). Le serie di variabilità battito per battito (BBV) sono state sottoposte a detrend lineare e alla successiva decomposizione della densità spettrale di potenza (PSD) con metodo autoregressivo (AR), ottenendo così la potenza e la frequenza centrale delle componenti LF e HF. La statistica sulle onde cardiache individuate da diastole a diastole è stata eseguita dopo la normalizzazione temporale per il periodo cardiaco medio di ogni soggetto, permettendo così la rappresentazione da 0 a 100% della durata totale del ciclo per tutti i battiti in tutti i soggetti. In seguito sono stati calcolati e analizzati i battiti mediani, in primo luogo considerando la mediana di tutti i battiti del segnale di portata, e in secondo luogo segmentando i battiti secondo le fasi respiratorie in cui si verificano (cioè l'ispirazione e l'espirazione, individuate dal segnale della banda toracica). Risultati - L'analisi spettrale AR ha mostrato che la modulazione respiratoria (HF) prevale sempre sulle onde Mayer (LF), nel respiro free. La prevalenza delle HF era aumentata nella respirazione paced e, ancora di più, nella respirazione deep. Tuttavia, la respirazione free ha permesso di valutare il ruolo delle LF e ha mostrato un alto peso % (normalized units, n.u.) nella fase diastolica (45.2% n.u. vs 45.3% n.u. HF). Il rapporto LF vs. HF non cambia nella portata venosa. Tuttavia, la potenza quasi raddoppiata della VBB diastolica nelle IJV ha rivelato un'amplificazione contemporanea delle onde LF e HF. Il CSF ha sempre mostrato un'alta prevalenza di HF rispetto a LF. Queste relazioni permettono di formulare ipotesi di lavoro per studi futuri: HF) rappresentano un effetto diretto della pompa toracica sul ritorno venoso, amplificato nella fase diastolica, trasmesso al CSF per accoppiamento capacitivo e alle ICA tramite accoppiamento sia resistivo che capacitivo; LF) l'incremento nella fase diastolica sia nelle ICA che nelle IJV e la quasi assenza nel CSF suggeriscono un ruolo vasomotorio con modulazione LF delle resistenze periferiche del cervello. Passando al confronto delle modalità respiratorie, un risultato notevole è la riduzione complessiva della portata media nella respirazione deep, che suggerisce un meccanismo di compensazione da parte dell'autoregolazione cerebrale contro l'iperossigenazione. La separazione dei battiti in fase inspiratoria ed espiratoria ha mostrato portate significativamente più elevate durante l'inspirazione nella respirazione paced, che è un'ulteriore conferma dell'effetto della pressione toracica negativa sul ritorno venoso come motore principale della BBV HF. Il comportamento parallelo del battito mediano del CSF ha confermato il suo ruolo di buffer, ammortizzando l'effetto del picco di portata arteriosa nella circolazione cerebrale e nelle sue modulazioni della VBB. Infine, uno studio delle relazioni di fase tra il segnale di respirazione e il comportamento delle portate ha mostrato un'ampia dispersione intersoggetto, probabilmente dovuta a differenze soggettive nei ritardi temporali tra la pompa toracica e il deflusso nelle IJV. Conclusione - Questo studio pilota conferma che la RT-PC-MRI è un potente strumento per una migliore comprensione della regolazione cerebrovascolare e le sue interazioni con la regolazione cardiovascolare e cardiopolmonare sistemica. Si prevede che lo studio della risposta a diverse modalità respiratorie possa avere un impatto sui protocolli di riabilitazione nelle malattie neurodegenerative, dove la regolazione cerebrovascolare compromessa gioca spesso un ruolo importante.