Sviluppo, applicazione e confronto di modelli farmacocinetici per la somministrazione endovenosa di azacitidina e vancomicina

Pharmacokinetics is a discipline that studies the temporal evolution of drugs in the body, following their administration, trying to understand how dosages, the degree of renal function, and other physiological features of each patient determine the trend of drug concentration in plasma and other tissues of the body. This thesis work develops and applies classical pharmacokinetic models (PK) and physiologically-based models (PBPK) to evaluate their characteristics and compare their descriptive and predictive capabilities. The models are applied to two case studies, which describe the intravenous administration of azacytidine and vancomycin, an anticancer drug and an antibiotic, respectively. The thesis develops and implements three classical pharmacokinetic models; in addition, it applies two PBPK models to each specific case study, and extends them by improving the description of the equilibrium that is established between different tissues. All the models adopted are compartmental and employ material balances to predict drug concentration profiles in each compartment described. PBPK models describe compartments that correspond to precise volumes and anatomical districts, such as plasma, interstitial fluid (ISF) and intracellular fluid (ICF), whereas the compartments of classical PK models do not represent precise anatomical structures. PBPK models require a large amount of information regarding physiology to characterize them. The models of both types are identified with non-linear regressions using specific datasets of experimental drug concentrations for each case study, available in the literature. The comparison of the different models applied to the two case studies shows the ease and flexibility of use of PK models. Conversely, the complexity and the strong preliminary characterization required by PBPK models make their application more demanding, but allow for reliable and accurate individualized predictions, as demonstrated by the validation of a PBPK model for the vancomycin case study.

La farmacocinetica è una disciplina che studia l’evoluzione temporale dei farmaci nell’organismo, a seguito della loro somministrazione, cercando di comprendere come il dosaggio, la funzionalità renale e altre caratteristiche fisiologiche dei singoli pazienti determinino l’andamento delle concentrazioni del farmaco nel plasma e nei tessuti dell’organismo. Il presente lavoro di tesi sviluppa e applica modelli farmacocinetici classici (PK) e basati sulla fisiologia (PBPK) al fine di valutarne le caratteristiche e confrontare le loro capacità descrittive e predittive. I modelli sono applicati a due casi studio, che descrivono la somministrazione endovenosa di azacitidina e vancomicina, rispettivamente un farmaco antitumorale e antibiotico. La tesi sviluppa e implementa tre modelli farmacocinetici classici; inoltre, applica agli specifici casi studio due modelli PBPK e li estende migliorando la descrizione dell’equilibrio che si instaura tra diversi tessuti. Tutti i modelli adottati sono compartimentali, e utilizzano bilanci di materia per prevedere i profili di concentrazione del farmaco in ciascun compartimento descritto. I modelli PBPK descrivono compartimenti che corrispondono a precisi volumi e distretti anatomici, quali il plasma, il fluido interstiziale (ISF) e il fluido intracellulare (ICF), laddove i compartimenti dei modelli PK classici non rappresentano strutture anatomiche precise. I modelli PBPK richiedono una ingente quantità di informazioni riguardanti la fisiologia per caratterizzarli. I modelli di entrambe le tipologie sono identificati con regressioni non lineari utilizzando dataset di concentrazioni sperimentali di farmaco specifici per ciascun caso studio, disponibili in letteratura. Il confronto dei diversi modelli applicati ai due casi studio mostra la facilità e flessibilità d’uso dei modelli PK. Viceversa, la complessità e la forte caratterizzazione preliminare richiesta dai modelli PBPK rendono la loro applicazione più onerosa, ma consentono di ottenere previsioni individualizzate affidabili e precise, come dimostrato dalla convalida di un modello PBPK per il caso studio della vancomicina.