Analisi della comunicazione bidirezionale tra cellule tumorali e microambiente nella Leucemia Linfocitica Cronica

In the oncology field, research has always focused on the single genomic analysis of cancer cells. More recently the attention has been paid to the fundamental role of healthy stromal cells close to tumor cells in the creation of a cross-talk communication network able to support the proliferation of pathological cells, the inhibition of the immune system and the development of tumor metastases. For this reason, the tumor microenvironment has become an object of study in the context of numerous haematological neoplasms, but it is not yet fully understood as regards Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). This thesis activity aims is to evaluate the bidirectional cellular cross-talk communication between CLL B cells and stromal cells belonging to the microenvironment by using some of the most recent methods of cross-talk communication networks starting from single cell data (scRNA-seq). The results show that the stromal cells belonging to the tumor microenvironment activate numerous cross-talk signaling pathways commonly involved in the support and propagation of tumor cells, as well as in the induction of resistance to the most common drug treatments. At the same time, signals originating in leukemic B cells in the direction of the surrounding stromal cells, which proved capable of promoting the modification of the microenvironment for the benefit of tumor growth, were also identified. Furthermore, in both the communication directions analyzed, a significant decrease in the pathways activated when passing from an early stage of the disease to a late stage was shown. This reveals that the leukemic cells collaborate with the tumor microenvironment for the creation of the fundamental signals for the onset and the sustenance of the CLL mainly during the early stage of disease development. The results of this study confirm the effectiveness of using innovative therapeutic strategies, i.e. drugs, aimed at targeting the identified cellular communication pathways and thus inhibit the creation of those signals which are necessary for cancer cells to survive and proliferate in an uncontrolled way, improving the therapeutic action and, consequently, the prognostic outcome.

In ambito oncologico la ricerca si è sempre concentrata sulla singola analisi genomica delle cellule tumorali, solo più recentemente è stata posta l’attenzione sul ruolo fondamentale delle cellule stromali sane in prossimità del tumore nella creazione di una rete di segnali cross-talk a sostegno della proliferazione delle cellule patologiche, dell’inibizione del sistema immunitario e dello sviluppo di metastasi tumorali. Il microambiente tumorale è diventato per questo motivo oggetto di studio nell'ambito di numerose neoplasie ematologiche, ma non è ancora del tutto approfondito per quanto riguardo la Leucemia Linfocitica Cronica (LLC). Questo studio si è posto perciò l'obiettivo di valutare, a partire da dati di singole cellule (scRNA-seq), la comunicazione cross-talk bidirezionale tra cellule B di LLC e cellule stromali appartenenti al microambiente, utilizzando alcuni dei più recenti metodi di rappresentazione delle reti cross-talk di interazione. I risultati mostrano come le cellule stromali appartenenti al microambiente tumorale attivino numerosi pathway di segnale cross-talk comunemente coinvolti nel supporto e nella propagazione delle cellule tumorali, oltre che nell’induzione di una resistenza ai trattamenti farmacologici più comuni. Allo stesso tempo, sono stati individuati anche i segnali che originano nelle cellule B leucemiche in direzione delle cellule stromali circostanti, capaci di promuovere la modifica del microambiente a beneficio della crescita del tumore stesso. Inoltre, in entrambe le direzioni di comunicazione analizzate si è mostrato una significativa diminuzione dei pathway attivati quando si passa da uno stadio precoce della malattia a uno stadio tardivo, indice del fatto che le cellule leucemiche e il microambiente tumorale collaborino alla creazione dei segnali fondamentali per l'insorgenza e il sostenimento della LLC principalmente durante la prima fase di sviluppo della malattia. I risultati di questo studio pongono l’attenzione sull’utilizzo di strategie terapeutiche innovative, cioè farmaci mirati a colpire le vie di comunicazione cellulare individuate e interrompere così la creazione di quei segnali necessari alle cellule tumorali per sopravvivere e proliferare in maniera incontrollata, migliorando l'azione terapeutica e, di conseguenza, l'esito prognostico.