Modellazione paziente specifica degli scambi di bicarbonato durante la seduta dialitica

Dialysis is a life-saving treatment to which patients whose kidney function is compromised undergo; in this case we speak of uremic patients. It is important that, during dialysis, the concentration of the various solutes present in the blood does not exceed or does not go below threshold values, to avoid causing further damage to the patient. From a clinical point of view, the choice of: type of hemofilter, type of dialysate, ultrafiltration speed, dialysate flow rate and many other parameters is aimed at maintaining body homeostasis, while allowing the purification of the blood from toxins and the removal of excess fluids. The mathematical models can represent a considerable support point for the clinician, who by carrying out a simulation using these models can know before the beginning of dialysis, which will be the trend of the concentration and blood volume during the dialysis session. In this paper we do not focus on the prediction of the parameters during dialysis, but we go to intervene about the phase preceding the prediction, that is the identification of patient specific parameters. The basic model around which this thesis is articulated is the one that comes as the Casagrande model. It is a multi-compartment kinetic model consisting of two compartments for the mass exchange of solutes (intra-cellular and extra-cellular) and three compartments for the exchange of fluids (intra-cellular, interstitial and plasma). What it wants to do is model the human body through these compartments. The strong point of this model are three parameters (ρ, K, η) which are defined patient-specific, i.e. that change from patient to patient, with the aim of simulating the dialysis session in a customized manner. From previous studies it has been noted that the Casagrande model could be improved in terms of estimation of the bicarbonate ion, both in the identification and in the prediction phase. The purpose of this thesis is precisely to simulate more accurately the trend of the bicarbonate concentration during the dialysis session. Bicarbonate is a particular ion which, in addition to moving from one compartment to another due to a concentration gradient, undergoes a continuous chemical transformation, with the aim of keeping the pH within standard values. Through a bibliographic study, in addition to other models that were later discarded, the H + model mobilization was identified; a unicompartmental model that identifies the term mH(Cb − Cb0) as a transfer force for bicarbonate from the dialysate to the blood. The mH parameter is treated as a patient specific parameter like the three entries above. This model, which describes the kinetics of bicarbonate alone, has been integrated into the Casagrande model, with the aim of improving the estimate of the bicarbonate ion, keeping the estimate of the other solutes almost unchanged. A comparative analysis was made between the Casagrande model and the H + mobilization model, which shows that with the latter there is a reduction in the error in the bicarbonate estimation (in terms of a normalized RMSE percentage), respectively of 17% for the center of Como, of 55% for the center of Lecco, of 5% for the center of Lugano and of 45% for the center of Varese. A statistical analysis was also made through which a statistical difference was found between the two models, in particular this difference is remarkable for bicarbonate ion with a p − value lower than 10^−7. A study was then made to explain the excessive mistake made in the simulation of bicarbonate for the center of Lecco, concluding that the error is due to a significant difference in the bicarbonate concentration values detected at this center. Values that sometimes do not allow the model to reach an optimal convergence point. In the final phase we tried to analyze whether the model also allowed to draw additional considerations on the parameters involved in the acid-base balance, hence the analysis of the pH trends estimated at the modeling level, with respect to the clinical case. Also in this case a comparison was made with respect to the Casagrande model, where was found that with the H + mobilization model one finds pH values closer to the corresponding measured in the clinic, with an average error of 1,03% than with the Casagrande model where the average error stands at 1,46%.

La dialisi è un trattamento salvavita al quale si sottopongono i pazienti la cui funzionalità renale è compromessa; si parla in questo caso di pazienti uremici. E’ importante che, durante la dialisi, la concentrazione dei vari soluti presenti nel sangue non superi o non vada al di sotto di alcuni valori soglia, per evitare di arrecare ulteriore danno al paziente. Dal punto di vista clinico, la scelta del tipo di emofiltro, del tipo di dialisato, della velocità di ultrafiltrazione, della portata di dialisato e di molti altri parametri è proprio volta al mantenimento dell’omeostasi corporea, permettendo nel contempo la purificazione del sangue dalle tossine e la rimozione dei fluidi in eccesso. I modelli matematici possono rappresentare un punto d’appoggio considerevole per il clinico, il quale effettuando una simulazione tramite questi modelli può sapere prima dell’inizio della seduta dialitica, quale sarà l’andamento delle concentrazioni e del volume ematico nelle quattro ore di dialisi. In questo elaborato non ci si concentra sulla predizione dei parametri durante la dialisi, ma si va ad intervenire circa la fase precedente alla predizione, ovvero l’identificazione dei parametri paziente-specifici. Il modello di base attorno al quale si articola questa tesi è quello che viene definito come modello Casagrande. Si tratta di un modello cinetico multicompartimentale costituito da due compartimenti per lo scambio di massa dei soluti (intra-cellulare ed extra-cellulare) e tre compartimenti per lo scambio dei fluidi (intra-cellulare, interstiziale e plasmatico). Quello che si vuole fare è modellizzare il corpo umano tramite questi compartimenti. Il punto di forza di tale modello è quello di contenere tre parametri (ρ, K, η) che vengono definiti paziente-specifici, ovvero che variano da paziente a paziente, con lo scopo di simulare la seduta dialitica in modo personalizzato. Da precedenti studi si è notato che il modello Casagrande potremme essere migliorato in termini di stima dello ione bicarbonato, sia in fase di identificazione che in predizione. Lo scopo di questa tesi sta appunto nell’andare a simulare in modo più accurato l’andamento della concentrazione di bicarbonato durante la seduta dialitica. Il bicarbonato è uno ione particolare che oltre a spostarsi da un compartimento all’altro per gradiente di concentrazione, subisce una continua trasformazione chimica, con lo scopo di mantenere il pH entro dei valori standard. Tramite uno studio bibliografico, oltre ad altri modelli poi scartati, è stato individuato l’H+ mobilization model; un modello monocompartimentale che identifica il termine mH(Cb −Cb0) come forzante di trasferimento del bicarbonato dal dialisato al sangue. Il parametro mH viene trattato come parametro paziente-specifico come i tre elencati in precedenza. Questo modello che descrive la cinetica del solo bicarbonato, è stato integrato nel modello Casagrande, con lo scopo di migliorare la stima dello ione bicarbonato, mantenendo la stima degli altri soluti pressochè invariata. E’ stata fatta un’analisi comparativa tra modello Casagrande e H+ mobilization model, dalla quale si evince che con quest’ultimo vi è una riduzione dell’errore nella stima del bicarbonato (in termine di RMSE percentuale normalizzato), rispettivamente del17% per il centro di Como, del 55% per il centro di Lecco, del 5% per il centro di Lugano e del 45% per il centro di Varese. E’ stata altresì fatta un’analisi statistica tramite la quale si è riscontrata una differenza statistica tra i due modelli, in particolare per il bicarbonato con un p−value inferiore a 10^−7. Si è poi fatto uno studio per dare una spiegazione all’eccessivo errore commesso nella simulazione del bicarbonato per il centro di Lecco, concludendo che l’errore è da imputarsi ad una significativa differenza dei valori di concentrazione di bicarbonato rilevati presso questo centro. Valori che talvolta non permettono al modello di arrivare ad un punto di convergenza ottimale. Nella fase finale si è cercato di analizzare se il modello permettesse anche di trarre considerazioni aggiuntive sui parametri coinvolti nell’equilibrio acido-base, da qui l’analisi degli andamenti di pH stimati a livello modellistico, rispetto al caso clinico. Anche in questo caso è stato effettuato un confronto rispetto al modello Casagrande, dove si riscontra che con l’H+ mobilization model si ottengono dei valori di pH più vicini alle rilevazioni cliniche con un errore medio dell’1,03%, rispetto a quanto avviene col modello Casagrande dove l’errore medio si attesta sul 1,46%.