A computational model of tumor microenvironment in fractionated radiotherapy

Cancer is one of the first cause of death in the world. Nowadays, different clinical approaches have been developed to treat malignant tumors, improving patient survival. Among them, radiotherapy is usually adopted for local treatments, reducing normal tissue damage thanks to the high level of precision achieved. It consists in delivering ionizing radiation to directly or indirectly cause tumor cell death. Efficacy of radiotherapy treatment is evaluated by cells surviving fraction (SF), computed at pre-clinical level by using radiobiological models. In this work, the Linear-Quadratic model was adopted to figure out tumor cell SF following radiation exposure. In particular, it was properly modified to include tumor cell repopulation and a direct dependency on microenvironment oxygen concentration. The goal of the following work is to study the effect that oxygen concentration has in radiotherapy treatment, simulating different tumor microenvironments. For this purpose, the radiobiological model was coupled to a sophisticated transport model, in which oxygen exchange between tumor tissue and the related microvasculature system was simulated. The complex system of equations was properly solved by using numerical approaches. Realistic tumor microenvironments were irradiated, resembling breast and lung cancer treatment. The results show that the model correctly simulates the effect of radiation therapy cycles. In breast cancer, realistic clinical treatments were adopted to analyze the effect of dose fractionation and tumor repopulation. For the lung treatment, different hypofractionated schedules were proposed to eradicate lung metastases but demonstrated to be unable to fully control the tumor. Moreover, the effect of radiation exposure on microvascular structure was assessed. Vessel permeability increase following radiation exposure has been evaluated, showing the enhancement of oxygen distribution all over the simulated tumor. In conclusion, the model shows huge potential in simulating different tumor microenvironments and predicting radiotherapy treatments, giving chance of possible future application in clinics.

Il cancro è una delle principali cause di morte al mondo. Oggigiorno, esistono diversi trattamenti clinici volti a migliorare le probabilità di sopravvivenza di pazienti affetti da tumori maligni. Tra questi vi è la radioterapia, particolarmente indicata per trattamenti localizzati, visto l'elevato grado di precisione che può raggiungere. Essa consiste nel rilasciare radiazioni ionizzanti al fine di uccidere cellule tumorali. Solitamente, l'efficacia del trattamento viene espressa in frazione di cellule tumorali sopravvissute, calcolata a livello pre-clinico tramite appositi modelli radiobiologici. In questo lavoro, il modello Lineare-Quadratico è stato adottato per calcolare il tasso di sopravvivenza cellulare post-irradiazione, appositamente modificato per introdurre, inoltre, la ripopolazione tumorale e la dipendenza diretta dall'ossigeno presente nel microambiente. L'obbiettivo consiste nel valutare l'effetto dell'ossigeno su alcuni trattamenti radioterapici, simulando diversi microambienti tumorali. Il modello radiobiologico è stato quindi incorporato in un sofisticato modello del trasporto di ossigeno che simula gli scambi di nutrienti tra tessuto e vasi sanguigni. Il sistema di equazioni derivante, è stato quindi risolto tramite l'utilizzo di metodi numerici. In particolare, sono stati simulati dei trattamenti sul tumore al seno e metastasi polmonari, ottenendo complessivamente dei risultati positivi. Per il tumore al seno è stato implementato uno schema di frazionamento comunemente utilizzato in ambito clinico per studiare gli effetti del frazionamento della dose e della ripopolazione tumorale. Per quanto riguarda le metastasi polmonari, invece, sono stati analizzati diversi trattamenti ipofrazionati, col fine di identificare nuove tipologie di trattamento radioterapico. Inoltre, è stato valutato l'effetto delle radiazioni sui vasi sanguigni, focalizzandosi sull'incremento di permeabilità del vaso post-irradiazione. In particolare, è stato osservato un miglioramento della distribuzione di ossigeno nel tumore conseguente all'incremento di permeabilità. Complessivamente, il modello si è dimostrato adatto a simulare diversi microambienti tumorali, così come altrettanti trattamenti radioterapici, evidenziando la possibilità di una futura applicazione in ambito clinico.