Multiscale modeling of vascular adaptation

Atherosclerosis and restenosis are complex, multifactorial and multiscale vascular adaptation processes in which heterogeneous mechanobiological events at different spatio-temporal scales influence each other within a complex network, whose thorough understanding is lacking. Different systemic, biological and biomechanical factors contribute to the overall arterial wall adaptation mechanisms underlying atherosclerosis and restenosis processes. In this scenario, multiscale computational frameworks based on the coupling of continuum and agent-based models (i.e., multiscale agent-based modeling frameworks) have recently emerged as a promising approach to decipher the pathophysiological pathways underlying vascular adaptation. Being inspired to the systems biology principles, the multiscale agent-based modeling approach offers an effective description of the mechanobiological system, allowing the analysis of interactions, cause-effect relationships, feedback mechanisms and cascade signaling pathways across different spatial and temporal scales. In particular, patient-specific multiscale agent-based modeling of vascular adaptation promises to emerge as predictive in-silico method to be used for (i) gaining insights into the underlying pathological mechanisms of the disease, including the potential detection of biomarkers or therapeutic targets, and (ii) identifying patient-specific pathological pathways, thus contributing to a better patient stratification and eventually enabling the application/development of tailored therapies. The present doctoral thesis aims to develop multiscale agent-based modeling frameworks of vascular pathophysiological adaptation processes in a systems biology perspective, by focusing on the mechanobiological mechanisms that govern arterial wall remodeling in atherosclerosis and restenosis. The multiscale computational frameworks integrate at least two of the following modules: (i) a tissue-scale module, simulating the hemodynamics and/or the solid mechanics with a continuum approach (computational fluid dynamics and finite element analyses), (ii) a cell-scale module, replicating cellular activities and subsequent arterial wall remodeling in response to hemodynamic, mechanical, inflammatory stimuli, through an agent-based model of cellular dynamics (core of the framework), and (iii) a molecular-scale (subcellular) module, simulating monocyte gene expression, providing the inflammatory stimulus to the agent-based model. The doctoral thesis consisted of both a methodological and an applicative work. In detail, the main objectives of the doctoral thesis were: i) the development of an agent-based model of arterial wall remodeling and of a fully-automated multiscale agent-based modeling framework to simulate vascular adaptation. ii) the application of the developed multiscale agent-based modeling framework to investigate the mechanobiological mechanisms governing arterial wall remodeling in atherosclerosis and restenosis following endovascular procedures. The developed multiscale framework was able to replicate relevant mechanobiological processes underlying vascular adaptation and to predict the short-term and long-term arterial response to the endovascular intervention in patient-specific stented femoral arteries.

L’aterosclerosi e la restenosi a seguito di procedure endovascolari sono processi di adattamento vascolare complessi, multifattoriali e multiscala in cui eventi meccano-biologici eterogenei alle diverse scale spazio-temporali si influenzano reciprocamente, generando una complessa rete di fenomeni, la cui conoscenza è ancora parziale. Diversi fattori sistemici, biologici e biomeccanici contribuiscono ai meccanismi di rimodellamento arterioso alla base dei processi di aterosclerosi e restenosi. In questo scenario, modelli computazionali multiscala basati sull’accoppiamento di modelli al continuo con modelli discreti di tipo agent-based (modelli multiscala ibridi) risultano un approccio promettente per supportare la ricerca e l’apprendimento dei meccanismi patofisiologici alla base dell’adattamento vascolare. L’approccio computazionale multiscala ibrido basato su modelli agent-based, ispirandosi ai principi della “systems biology”, offre una descrizione efficace del sistema meccano-biologico, consentendo l’analisi di interazioni, relazioni causa-effetto, meccanismi di feedback e pathways attraverso le diverse scale spazio-temporali. In particolare, modelli multiscala ibridi paziente-specifici di adattamento vascolare hanno il potenziale di emergere come metodi predittivi in-silico per: (i) ampliare la conoscenza dei meccanismi alla base della patologia, inclusa l’identificazione di marcatori biologici o target terapeutici e (ii) individuare pathways patologici paziente-specifici, contribuendo così al miglioramento della stratificazione dei pazienti e potenzialmente allo sviluppo di terapie personalizzate. La presente tesi di dottorato si propone di sviluppare modelli multiscala ibridi di processi di adattamento vascolare patofisiologici, adottando un approccio di systems biology. In particolare, la tesi si focalizza sui meccanismi meccano-biologici che governano il rimodellamento arterioso nei processi di aterosclerosi e restenosi a seguito di procedure endovascolari. Il modello computazionale multiscala sviluppato integra almeno due dei seguenti moduli: (i) un modulo alla scala tissutale che simula l’emodinamica e/o la biomeccanica strutturale attraverso modelli al continuo (simulazioni computazionali fluidodinamiche e analisi agli elementi finiti), (ii) un modulo alla scala cellulare che replica le attività cellulari e il conseguente rimodellamento vascolare in risposta agli stimoli emodinamici, meccanici e infiammatori, attraverso un modello agent-based di dinamiche cellulari, e (iii) un modulo alla scala molecolare (sub-cellulare) che simula l’espressione genica di monociti e fornisce l’input infiammatorio al modello agent-based. La tesi di dottorato presenta una componente metodologica e una applicativa. In particolare, i principali obiettivi raggiunti sono riassumibili in: i) Sviluppo di un modello agent-based di rimodellamento arterioso e di un modello multiscala ibrido (basato su approcci al continuo e agent-based) per simulare i processi di adattamento vascolare. ii) Applicazione del modello multiscala ibrido sviluppato per studiare i meccanismi meccano-biologici che governano il rimodellamento arterioso nei processi di aterosclerosi e restenosi a seguito di procedure endovascolari. Il modello sviluppato è stato in grado di replicare rilevanti processi meccano-biologici alla base dell’adattamento vascolare e di predire la restenosi a breve e lungo termine in arterie femorali paziente-specifiche trattate con procedura endovascolare.