Characterization of autonomic dysfunction and sleep structure in REM sleep behavior disorder

REM Sleep Behavior Disorder (RBD) has been characterized for the first time in 1986 and it has been defined, by the American Academy of Sleep Medicine, as a parasomnia characterized by the tendency to act-out dream content. During REM sleep stage, healthy subjects show complete muscle atonia, i.e., a type of muscular immobility caused by the total relaxation of the muscles. There is also a higher variability of physiological parameters, such as heart rate, respiration, or arterial blood pressure. In RBD subjects, REM is instead characterized by the loss of muscle atonia typical of this sleep stage, supported by a motor activity enacting sleep content. Possible activities range from simpler ones (like laughing, speaking, screaming, or limb movements), to more severe behaviors (like kicking or throwing punches, jumping out of bed, and running). In these last cases, if the subjects do not sleep alone, they could injure their partner. A peculiar characteristic of RBD is that it can manifest itself alone, but also as a symptom of other neurodegenerative diseases, like Parkinson's disease (in which, it can also be a prodromic symptom). This neurodegenerative disease is named after doctor James Parkinson, who first described it in 1817 as an involuntary tremor of resting limbs, even when supported, and with the tendency to bend the body forward. Parkinson's disease is mostly characterized by its motor symptoms, like resting tremor, rigidity, bradykinesia, but among the non-motor ones we can also find sleep disorders (e.g., REM Sleep Behavior Disorder). In this thesis, the goal was to characterize the autonomic changes during different sleep stages in RBD subjects, both idiopathic and with Parkinson's, using heart rate variability (HRV) indexes computed from electrocardiogram recordings during polysomnographic studies, and also to characterize the sleep structure of these populations. Sleep structure has been evaluated by computing the Markov chains based on the transition probabilities among sleep stages. For this purpose, a GUI has been developed to plot transition probabilities, defined by the Markov chain, in selected time intervals. In this way, it was possible to visually identify the transitions that differ the most between the analysed populations, and to look at different phases of sleep. HRV parameters have been estimated by applying a novel statistical modeling framework for the cardiovascular system. Specifically, given the annotations of the R-peaks in the ECG waveform, we modeled the corresponding inter-beat-interval series using a point process approach, a binary stochastic process describing events that occur unevenly in continuous time or space. The use of this probabilistic framework allows also for the estimation of indexes derived from the spectral analysis at each moment in time. A cohort of 17 healthy controls (age 57±8, 65% females), 22 idiopathic RBD subjects (age 69±7, 18% females), and 11 RBD subjects affected also by Parkinson's disease (age 63±8, 27% females), who met the set of defined selection criteria, was selected. Regarding the sleep structure, RBD subjects (both idiopathic and with Parkinson's) tend to have a similar sleep structure. When comparing them with a control group, they show lower probabilities of staying in the same sleep stage, and RBD subjects transition more easily toward lighter sleep stages. RBDid and RBDpd subjects do not present a lot of significant differences in their sleep structure. RBDid subjects have higher probabilities of passing from NREM stages to Wake than RBDpd ones, and this could be due to the fact that, in some patients, sleep can reduce the disability caused by Parkinson's disease by alleviating the symptoms, so they manage to have a less fragmented sleep. Our results on the cardiovascular characterization point to an overall autonomic dysfunction in subjects affected by RBDid, mainly related to a reduced LF activation in the early stages of sleep, which then lasts in all phases. HF content is reduced in the last phases of sleep when compared to healthy controls. Also, during REM stage it is possible to observe the loss of the characteristic sympathetic bursting activity in RBD subjects. Heart Rate Variability is lower in RBDpd subjects than healthy controls, and the median values of the indexes are even lower than the ones of the RBDid group, except for the sympatho-vagal balance during REM sleep stage, possibly indicating that RBDpd subjects have a stronger reduction in the HF activation, instead of the LF activation. Overall, the results that we obtained are outstanding and original in the sense that they highlight the tight relationship that is present between sleep macrostructure and the action of the Autonomic Nervous System, through its two branches (Sympathetic and Parasympathetic). Studies already present in the literature analyzed both domains but a definite link between the two is still missing. With further exploration, these findings can have an important clinical relevance in the early diagnosis of REM Sleep Behavior Disorder and associated neurodegenerative diseases, such as Parkinson's disease.

Il disturbo comportamentale del sonno REM (REM Sleep Behavior Disorder, RBD) è stato descritto per la prima volta nel 1986, ed è stato in seguito definito dall'American Academy of Sleep Medicine come una parasomnia caratterizzata dalla tendenza di inscenare i contenuti dei propri sogni. Durante il sonno REM, soggetti sani mostrano una completa atonia muscolare, ovvero un tipo di immobilità muscolare causata dal rilassamento totale dei muscoli. Durante la fase REM, c'è anche una variabilità maggiore dei parametri fisiologici, come la frequenza cardiaca, la respirazione, o la pressione arteriosa. Nei soggetti affetti da RBD, la fase REM è invece caratterizzata dalla perdita dell'atonia muscolare tipica di questo stadio del sonno, supportata da un'attività motoria volta a inscenare il contenuto dei sogni. Le attività possibili variano dalle più semplici (come ridere, parlare, urlare, o muovere gli arti), a comportamenti più complessi (come tirare calci e pugni, saltare fuori dal letto, e correre). In questi ultimi casi, se i pazienti non dormono da soli, il rischio è quello di ferire i propri partner. Una caratteristica peculiare dell'RBD è che può manifestarsi da solo, ma anche come un sintomo di altre malattie neurodegenerative, come la malattia di Parkinson (per la quale può anche presentarsi come sintomo prodromico della stessa). Questa malattia neurodegenerativa ha preso il nome dal medico James Parkinson, il quale la descrisse per la prima volta nel 1817 come un tremore involontario degli arti a riposo, anche quando sorretti, e la tendenza di camminare portando il busto in avanti. La malattia di Parkinson è principalmente caratterizzata dai suoi sintomi motori, come il tremore a riposo, la rigidità, o la bradicinesia, ma tra i sintomi non-motori troviamo anche disturbi del sonno (e.g., RBD). In questa tesi, l'obiettivo era quello di caratterizzare i cambiamenti autonomici nei soggetti affetti da RBD, sia idiopatici sia con malattia di Parkinson, utilizzando indici di variabilità cardiaca (Heart Rate Variability, HRV) valutati a partire da registrazioni elettrocardiografiche ottenute durante studi polisonnografici, ma anche di caratterizzare la struttura del sonno di queste popolazioni. La struttura del sonno è stata valutata calcolando le catene di Markov sulla base delle probabilità di transizione tra i diversi stadi del sonno. A tal fine, è stata sviluppata una GUI per rappresentare graficamente le probabilità di transizione, definite dalle catene di Markov, in specifici intervalli temporali. In questo modo, è stato possibile identificare visivamente le transizioni che risultavano maggiormente diverse tra le popolazioni analizzate, guardando anche diverse fasi del sonno. I parametri di HRV sono stati stimati applicando un nuovo modello statistico del sistema cardiovascolare. Nello specifico, date le annotazioni dei picchi R nel segnale ECG, abbiamo modellato la corrispondente serie degli intervalli RR utilizzando l'approccio del point process, un processo stocastico binario che descrive eventi che avvengono nel tempo o nello spazio continuo. L'utilizzo di questo framework probabilistico ci ha permesso inoltre di stimare gli indici che derivano dall'analisi spettrale in ogni istante di tempo. Una coorte di 17 controlli (età 57±8, 65% donne), 22 soggetti affetti da RBD idiopatico (età 69±7, 18% donne), e 11 soggetti affetti sia da RBD sia dalla malattia di Parkinson (età 63±8, 27% donne), che rispettavano i criteri di selezione, sono stati selezionati. Per quanto riguarda la struttura del sonno, i soggetti RBD (sia idiopatici, sia con Parkinson) tendono ad avere una struttura simile. Quando vengono confrontati con dei controlli sani, mostrano probabilità più basse di rimanere in una stessa fase del sonno, e i soggetti RBD si spostano più facilmente verso fasi del sonno più leggere. I soggetti RBDid non mostrano differenze significative nella propria struttura del sonno rispetto a soggetti RBDpd. Il gruppo RBDid tende ad avere una probabilità più alta di passare dal sonno NREM alla veglia rispetto agli RBDpd, e questo potrebbe essere dovuto al fatto che, in certi soggetti, il sonno può ridurre la disabilità causata dal Parkinson alleviando i sintomi della malattia, il che si traduce in un sonno meno frammentato. I nostri risultati sulla caratterizzazione cardiovascolare puntano a una generale disfunzione autonomica in soggetti affetti da RBDid, principalmente correlata a una ridotta attivazione nella banda delle basse frequenze (Low Frequency, LF) nelle prime fasi del sonno, la quale poi persiste durante la notte. Il contenuto nella banda delle alte frequenze (High Frequency, HF) è ridotto durante le ultime fasi quando vengono comparate con i controlli sani. Inoltre, durante la fase REM è possibile osservare la perdita della caratteristica attività simpatica nei soggetti RBD. La variabilità cardiaca è più bassa nei soggetti RBDpd che nei controlli sani, e i valori mediani dei parametri sono ancora più bassi di quelli degli RBDid, tranne che per la bilancia simpato-vagale durante la fase REM, il che potrebbe indicare come i soggetti RBDpd abbiamo una maggiore riduzione nell'attivazione delle HF, invece che nell'attivazione delle LF. In generale, i risultati che abbiamo ottenuto sono eccellenti e originali, dal momento che sottolineano la stretta connessione che è presente tra la macrostruttura del sonno e l'azione del Sistema Nervoso Autonomo, che si esplica attraverso le sue due branche (Simpatica e Parasimpatica). Studi già presenti in letteratura analizzano entrambi i domini ma quello che ancora manca è un legame ben definito tra i due. Con ulteriori analisi, questi risultati possono avere una rilevanza importante dal punto di vista clinico nella diagnosi precoce del disturbo comportamentale del sonno REM e di malattie neurodegenerative associate, come il Parkinson.