Bottom-up study on the implications of cellular heterogeneity in the mechanisms of atrial fibrillation

Advancing technologies have been key to furthering this understanding of physiology and is being increasingly relied upon in medical research. Through the use of mathematical models to represent the mechanisms and behaviors of a biological system on multiple scales, it is possible to further the understanding of how a pathophysiological condition begins, adapts, progresses and potentially could be reversed. In-silico modelling enables detailed exploration and prediction of the impact of disease progression, as well as interaction and effects of pharmacological intervention or use of medical devices. In-silico modelling can be useful in understanding the mechanisms of atrial fibrillation and can provide information that is otherwise unobtainable. As a result, it is imperative that these models accurately represent the state and behaviour of the human atria under these conditions. With the increased reliance on in-silico modelling in the medical field, it is imperative that the models be an accurate representation of behaviour of the system, tissue or organ they model. Typically, whole-atria studies in atrial fibrillation use regional homogeneity to reduce the complexity of the models with the assumption that it does not compromise the results. This however has never been confirmed to be true. The impact of cell-to-cell heterogeneity has not been established in healthy atrial behaviour, let alone under physiological conditions. Through the use of in-silico modelling, the overall aim of this thesis is to challenge the assumption that cellular heterogeneity in the atria has a negligible impact on the overall electrophysiological behavior in the atria. Starting with single cellular simulations and gradually progressing to whole-atria simulations in sinus rhythm, during atrial arrhythmias and in response to pharmacological cardioversion, this thesis will present the impact of cellular heterogeneity on electrophysiological atrial behavior. This study is possibly the first step in attempting to quantify the different impacts AF remodelling could have across different atrial regions. This study showed the importance of tailoring the AF remodelling to individual regions. For both remodelling methods, it was clear that the non-linear relationships between channel conductances and biomarkers varied between atrial regions. To this effect, it is important to consider this when modelling the AF remodelled atria, rather than taking a uniform approach across the whole atrial model. This study confirmed that cellular heterogeneity does not significantly influence the activation across the atria. However, contrary to the widely accepted assumption of negligible impact, results showed that cell-to-cell heterogeneity results in significant changes in the repolarization across the atria. Whereas the general assumption is that the electrotonic coupling completely masks any impact of cellular heterogeneity in the tissue, this study proves that whereas electrotonic coupling does significantly reduce variability across atrial tissue, it does not irradicate it. Consequently, the assumption that cell-to-cell heterogeneity can be ignored when modelling the atria, is an oversimplification of the atria in-silico and can result in drastically different results. This is most significant in the repolarization across the atria and has significant implications in the initiation, maintenance and termination of arrhythmic behaviour. This study confirms that the combined impact of cellular heterogeneity on a regional and cellular level, electrotonic coupling and tissue anisotropy significantly influences the action potential morphology and variability in the atria for both the healthy and AF remodelled atria. Furthermore, this study goes on to prove that this combination significantly influences the susceptibility to re-entrant behaviour, re-entrant mechanisms, and the capability for pharmacological cardioversion to terminate the re-entry.

Le tecnologie avanzate sono state fondamentali per promuovere questa comprensione della fisiologia e si fa sempre più affidamento nella ricerca medica. Attraverso l'uso di modelli matematici per rappresentare i meccanismi e i comportamenti di un sistema biologico su più scale, è possibile approfondire la comprensione di come una condizione fisiopatologica inizia, si adatta, progredisce e potenzialmente potrebbe essere invertita. La modellazione in-silico consente l'esplorazione dettagliata e la previsione dell'impatto della progressione della malattia, nonché dell'interazione e degli effetti dell'intervento farmacologico o dell'uso di dispositivi medici. La modellazione in-silico può essere utile per comprendere i meccanismi della fibrillazione atriale e può fornire informazioni altrimenti non ottenibili. Di conseguenza, è imperativo che questi modelli rappresentino accuratamente lo stato e il comportamento degli atri umani in queste condizioni. Con la crescente dipendenza dalla modellazione in-silico in campo medico, è imperativo che i modelli siano una rappresentazione accurata del comportamento del sistema, del tessuto o dell'organo che modellano. In genere, gli studi sull'intero atrio nella fibrillazione atriale utilizzano l'omogeneità regionale per ridurre la complessità dei modelli con il presupposto che non comprometta i risultati. Questo tuttavia non è mai stato confermato per essere vero. L'impatto dell'eterogeneità da cellula a cellula non è stato stabilito nel comportamento atriale sano, per non parlare delle condizioni fisiologiche. Attraverso l'uso della modellazione in-silico, lo scopo generale di questa tesi è quello di sfidare l'ipotesi che l'eterogeneità cellulare negli atri abbia un impatto trascurabile sul comportamento elettrofisiologico complessivo negli atri. Partendo da simulazioni a singola cellula e procedendo gradualmente a simulazioni di atri interi in ritmo sinusale, durante aritmie atriali e in risposta a cardioversione farmacologica, questa tesi presenterà l'impatto dell'eterogeneità cellulare sul comportamento atriale elettrofisiologico. Questo studio è forse il primo passo nel tentativo di quantificare i diversi impatti che il rimodellamento della FA potrebbe avere nelle diverse regioni atriali. Questo studio ha mostrato l'importanza di adattare il rimodellamento AF alle singole regioni. Per entrambi i metodi di rimodellamento, era chiaro che le relazioni non lineari tra conduttanze del canale e biomarcatori variavano tra le regioni atriali. A tal fine, è importante tenerne conto quando si modellano gli atri rimodellati AF, piuttosto che adottare un approccio uniforme nell'intero modello atriale. Questo studio ha confermato che l'eterogeneità cellulare non influenza in modo significativo l'attivazione attraverso gli atri. Tuttavia, contrariamente all'ipotesi ampiamente accettata di un impatto trascurabile, i risultati hanno mostrato che l'eterogeneità da cellula a cellula determina cambiamenti significativi nella ripolarizzazione attraverso gli atri. Considerando che il presupposto generale è che l'accoppiamento elettrotonico maschera completamente qualsiasi impatto dell'eterogeneità cellulare nel tessuto, questo studio dimostra che mentre l'accoppiamento elettrotonico riduce significativamente la variabilità attraverso il tessuto atriale, non lo irradia. Di conseguenza, l'ipotesi che l'eterogeneità da cellula a cellula possa essere ignorata durante la modellazione degli atri, è una semplificazione eccessiva degli atri in-silico e può portare a risultati drasticamente diversi. Ciò è più significativo nella ripolarizzazione attraverso gli atri e ha implicazioni significative nell'inizio, nel mantenimento e nella cessazione del comportamento aritmico. Questo studio conferma che l'impatto combinato dell'eterogeneità cellulare a livello regionale e cellulare, dell'accoppiamento elettrotonico e dell'anisotropia tissutale influenza in modo significativo la morfologia e la variabilità del potenziale d'azione negli atri sia per gli atri sani che per quelli rimodellati. Inoltre, questo studio prosegue dimostrando che questa combinazione influenza in modo significativo la suscettibilità al comportamento di rientro, i meccanismi di rientro e la capacità della cardioversione farmacologica di terminare il rientro.