Functional near-infrared spectroscopy towards a monitoring tool in neurorehabilitation : signal processing and brain mapping methods

Background and Aim: Providing robust and systematic neurophysiological correlates of cerebral activity during rehabilitation remains controversial in research and clinical practice. Functional Near-Infrared Spectroscopy (fNIRS) represents an ecological and non-invasive optical imaging technique for clinical research and applications. Current literature suggests that fNIRS can effectively represent a viable tool in chronic neurological diseases for long-term monitoring of cerebral activity, disease progression and assessment of intervention-based strategies. However, the roadmap towards the full integration of fNIRS in clinical applications is still hindered by the intrinsic physiological interference over the fNIRS signal, the lack of standardized signal processing pipelines and limited spatial resolution compared to other functional neuroimaging modalities, such as functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI). In this perspective, this PhD project held in collaboration with IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi ONLUS investigated these issues in the context of monitoring the rehabilitation of patients with chronic neurological conditions, such as Parkinson’s Disease (PD). This work has two major aims: i) a methodological aim to provide insights into fNIRS signal processing and cortical mapping methods, hence improving the visualization and characterization of functional activation; ii) a translational aim to demonstrate the full potential of fNIRS as viable ecological monitoring tool of brain activity. In each study we employed a continuous wave fNIRS system (NIRScoutX 32 × 32, NIRx Medizintechnik, Berlin, Germany) with 32 sources and detectors for a total of 102 measurement channels able to simultaneously record brain activity over major frontal, motor, temporal, somatosensory and occipital areas. Methods: Signal processing methods (Chapter 2): We proposed a pre-processing and analysis pipeline of fNIRS data in the context of future clinical applications. We compared the most used motion artifact (MA) reduction algorithms without employing separate artifact sensing systems, resulting in 8 different pipelines. The pipelines were tested on a motor grasping task and 23 healthy young adults (age 28.3 ± 4.0 years) acquired at IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi. A major focus is also presented on the progressive energy relative decrease (ERD) over fNIRS signals across pipeline steps, the final signal-to-noise ratio (SNR) of estimated hemodynamic response and significant group-level activation maps. Assessment of PD patients at different staging (Chapter 3): We applied the proposed pipeline and motor task the analysis of PD patients at different stages of the disease (i.e., staging) according to Hoehn & Yahr (HY) scale. Patients derived from the baseline assessment of the SIDERA^B project performed at IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi ONLUS, and they were subdivided into two groups: early PD (ePD, HY=[1; 1.5], N=13, age 63.52 ± 1.65) and moderate PD (mPD, HY=[2; 2.5; 3], N=26, age 71.676 ± 1.3652). The analyses considered statistical group-level activation maps, either according to ePD and mPD groups separately or the contrast between them, and a ROI-based correlation analysis with patient’s clinical variables. Cortical mapping methods (Chapter 4 and 5): We firstly proposed a graphical and numerical method for ex-post fNIRS-MRI integration to analyze the effects of anatomical variability when mapping sensor-space fNIRS data onto cortical surface, hence increasing the interpretation and translation of fNIRS into clinical applications. The method reconsiders the forward problem of fNIRS image reconstruction, to statistically assess its dependence to cortical depth and displacements of cortical signal sources from the nominal 10/5 positions of channels, and it was applied to either subject-specific (SSA) or atlas-based anatomies (ABA). Both fNIRS and anatomical MRI data were acquired at IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi ONLUS over 13 healthy young adults (age 29.3 ± 4.3). Next, we consider the inverse problem of fNIRS image reconstruction by proposing a surface-based approach for the ex-post fNIRS-fMRI integration and data analysis. Statistically driven ROIs were defined to provide a common space to analyze the fNIRS vs. fMRI spatial agreement, signal intensity and temporal correlation. Data acquisition was performed on 18 healthy young adults (age 30.55 ± 4.7) at IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi ONLUS according to previous motor grasping task. Results: Signal processing methods (Chapter 2): The energy of the pre-processed signal was reduced to values around 4% compared to initial energy, hence highlighting that fNIRS signal preprocessing is a sharp procedure that requires careful considerations prior to statistical analysis. Overall, we suggest adopting MA reduction algorithms following a channel-wise approach to prevent an invasive interpolation over MA tracts. The Temporal Derivative Distribution Repair and Wavelet methods increase the reproducibility of pre-processing itself, since fewer parameters need to be set, while SC-MARA and HybridMARA algorithms provide a higher SNR of block-averaged responses. However, even if referred to minor statistical significance, most of differences concern non-motor areas, hence possibly leading to detrimental results if considering pathological conditions or the analysis of supplementary areas to main activation. Assessment of PD patients at different staging (Chapter 3): Group-level activation maps revealed that ePD group present higher activation over motor and occipital areas compared to mPD, while the inverse trend is found over frontal areas. Significant correlations of ROI-averaged fNIRS data with the level of cognitive reserve by CRIQ score (Cognitive Reserve Index Questionnaire) and motor impairment by UPDRS-III (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), disease duration and Stroop color word test (i.e., taken as neurophysiological test score) were mostly found over non-motor areas. Results are in accordance with current fNIRS and fMRI/MRI literature, which suggests that non-motor areas – mostly prefrontal cortex – provide a compensation mechanism to PD motor impairment, while activation of motor areas is affected according to the progression of the pathology over time. Cortical mapping methods (Chapter 4 and 5): The proposed method for the analysis of fNIRS sensitivity profile indicated that the mapping of fNIRS data onto cortical anatomy is no more informative when considering cortical depths above their median value (i.e., the signal is almost entirely due to gyri, while sulci are out of the sensitivity range of fNIRS sensors). Therefore, this result highlights the importance of considering strict anatomical constraints when mapping fNIRS data onto cortical anatomy through image reconstruction. As well, we noticed an intrinsic variability in channels to cortical areas coupling across both SSAs and ABAs. Concerning fNIRS-fMRI integration, at single-subject level the Dice Coefficient (DC) yielded fair to substantial agreement (DC range 0.36-0.62), while at group-level it increased up to 0.71 over motor regions expected to be elicited during the motor task. This trend was also followed by the temporal correlation of signals, ranging from moderate at single-subject (0.61-0.72) to strong at group-level (0.84-0.94). Conversely, the signal intensity derived from statistical maps of activation was higher in fMRI compared to fNIRS, both at single-subject (5.21-6.68 for fMRI vs. 2.26-3.21 for fNIRS) and group-level (4.02-5.29 for fMRI vs. 2.04-2.42 for fNIRS). Discussion and Conclusion: We addressed the major methodological and translational issues that hinder the application of fNIRS as viable monitoring tool of neurological conditions and disease progression. We focused on two complementary methods for a better characterization of fNIRS response: i) the sensor-space signal processing and analysis; ii) the application of novel cortical mapping methods for integrating fNIRS with anatomical MRI and fMRI. Even minor differences in processing pipelines could lead to misleading conclusions if overlooked when investigating supplementary areas involved by a functional task. Hence, adopting extended probes cover the entire scalp surface, when available, would be a good practice instead of only addressing targeted areas. The analysis of PD patient at different stages demonstrated that disease severity greatly affects the activity of motor areas. Namely, an overall increase of frontal activation paired to a reduction over motor and occipital regions suggests a loss of function due to disease progression and it can be taken as biomarker of neurovascular coupling impairment. In parallel, we proposed a method to integrate fNIRS data with respect to clinical variables in sensor-space and further highlighted the importance of whole-head mapping. The analysis of the forward problem strongly supported the need for integration with anatomical MRI, since fNIRS channels on average sense only the gyrus underneath their mid position. The coupling between fNIRS channels to cortical anatomy evidenced region-specific effects that vary between SSAs and ABAs across subjects, while the effect of scalp-cortex distance over the sensitivity profile is almost equivalent across SSAs and ABAs. Finally, the proposed method for fNIRS-fMRI integration, albeit non-simultaneous, evidenced moderate to substantial fNIRS vs. fMRI spatial correspondence and a strong temporal correlation at group-level despite a lower fNIRS signal intensity. Therefore, this result suggests that fNIRS is reliable technique for group-level analysis compared to fMRI. Moreover, no modification of both fNIRS and fMRI experimental set-up is required, thus being suitable to routine clinical applications and longitudinal approaches, such as rehabilitation settings where fMRI may be not available or feasible. As prospective longitudinal application, we find multiple fNIRS to monitor brain activity, while employing fMRI at predefined periods, such as pre- and post-rehabilitation stages. Future developments to improve the robustness of fNIRS as monitoring tool in neurological field will require application of proposed cortical mapping methods to clinical datasets and as subject-specific anatomical constraint in fNIRS image reconstruction.

Background e Obiettivi: L’utilizzo sistematico e affidabile di correlati neurofisiologici dell’attività cerebrale durante la riabilitazione rimane controverso in ricerca e in clinica. La spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso (fNIRS) rappresenta una tecnica di imaging ottico non invasiva utilizzabile in contesti ecologici di ricerca e applicazioni cliniche. La letteratura attuale suggerisce che la fNIRS potrebbe rappresentare un importante strumento per la valutazione malattie neurologiche croniche e il loro monitoraggio a lungo termine dell’attività cerebrale e progressione della malattia. Tuttavia, lo scenario volto all’integrazione della fNIRS in applicazioni cliniche è ancora ostacolato dall’interferenza fisiologica intrinseca sul segnale fNIRS, dalla mancanza di procedure di elaborazione del segnale standardizzate e da una risoluzione spaziale limitata rispetto ad altre modalità di neuroimaging funzionale, quali la risonanza magnetica funzionale (functional Magnetic Resonance Imaging fMRI). Sotto questa prospettiva, questo progetto di dottorato, svolto in collaborazione con l’IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi ONLUS, ha indagato tali problematiche nell’ambito del monitoraggio della riabilitazione di pazienti con patologie neurologiche croniche, come la malattia di Parkinson (Parkinson’s Disease, PD). Il lavoro ha due obiettivi principali: i) uno scopo metodologico volto ad approfondire gli aspetti di elaborazione del segnale fNIRS e dei metodi di mappatura corticale, migliorando così la visualizzazione e la caratterizzazione dell’attivazione funzionale; ii) un obiettivo traslazionale volto a dimostrare il pieno potenziale della fNIRS come strumento di monitoraggio ecologico dell’attività cerebrale. In ogni studio è stato utilizzato un sistema fNIRS a onda continua (NIRScoutX 32 × 32, NIRx Medizintechnik, Berlino, Germania) con 32 sorgenti e rivelatori per un totale di 102 canali di misurazione. Questa configurazione ha permesso di registrare in contemporanea l'attività cerebrale delle principali aree fronali, motorie, temporali, somatosensoriali e occipitali. Metodi: Metodi di elaborazione del segnale (Capitolo 2): Abbiamo proposto una procedura di pre-elaborazione e analisi dei dati fNIRS nel contesto di future applicazioni cliniche tramite il confronto dei principali algoritmi di riduzione degli artefatti da movimento (movement artifacts, MA) che non prevedono l’utilizzo di sistemi ausiliari di rilevamento degli artefatti, ottenendo infine 8 diverse procedure. Queste sono state confrontate tramite un compito motorio su 23 giovani adulti sani (età 28,3 ± 4,0 anni), acquisiti presso IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi. Inoltre, ci siamo focalizzati sulla progressiva diminuzione relativa dell’energia del segnale fNIRS (energy relative decrease, ERD) lungo le fasi della procedura, il rapporto segnale rumore (signal-to-noise ratio, SNR) della risposta emodinamica risultante e la significatività delle mappe di attivazione a livello di gruppo. Valutazione di pazienti Parkinson a diverse gravità (Capitolo 3): La precedente procedura di elaborazione ed il compito motorio sono stati quindi applicati all’analisi di pazienti PD con diverse gravità della malattia secondo la scala Hoehn & Yahr (HY). Questi pazienti, afferenti alla valutazione di baseline del progetto SIDERA^B svolto presso l’IRCCS Fondazion Don Carlo Gnocchi ONLUS, sono stati suddivisi in due gruppi: pazienti PD precoci (ePD, HY=[1; 1.5], N=13, età 63.52 ± 1.65 ) e moderati (mPD, HY=[2; 2,5; 3], N=26, età 71,676 ± 1,3652). Le analisi hanno previsto l’elaborazione di mappe di attivazione statistica a livello di gruppo, sia in base ai gruppi ePD e mPD separati o al contrasto tra di loro, e un’analisi di correlazione con le variabili cliniche del paziente basata su regioni di interesse (region-of-interest, ROI). Metodi di mappatura corticale (Capitolo 4 and 5): In riferimento ai metodi di mappatura corticale, abbiamo proposto un metodo grafico e numerico per l’integrazione fNIRS-MRI non-simultanea e l’analisi degli effetti della variabilità anatomica derivanti dalla mappatura in corteccia dei segnali fNIRS. L’obiettivo principale era quello di facilitare l’interpretazione e la traslazione della fNIRS in applicazioni cliniche. Questo metodo riconsidera il problema diretto di ricostruzione dell’immagine fNIRS al fine di caratterizzare statisticamente la dipendenza con la profondità corticale (i.e., distanza scalpo-corteccia) e gli scostamenti degli elementi di corteccia dalle posizioni nominali 10/5 dei canali. In particolare, questo metodo è stato applicato sia ad anatomie soggetto specifiche (subject-specific anatomy, SSA), sia ad anatomie bassate su atlante (atlas-based anatomy, ABA). Entrambi i dati fNIRS che anatomici MRI, riferiti a 13 giovani adulti sani (età 29,3 ± 4,3), sono stati acquisiti presso l’IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi ONLUS. Successivamente, abbiamo considerato il problema inverso della ricostruzione dell’immagine fNIRS proponendo un approccio per l’integrazione e l’analisi di dati fNIRS-fMRI non-simultanei basato su superfici. Questo ha permesso di definire delle ROI sulla base dei risultati statistici di attivazione come spazio comune per analizzare la concordanza spaziale fra fNIRS e fMRI, la loro rispettiva intensità di segnale e correlazione temporale. L’acquisizione dei dati è stata portata a termine su 18 giovani adulti sani (età 30,55 ± 4,7) presso IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi ONLUS, sempre utilizzando il precedente compito motorio. Risultati: Metodi di elaborazione del segnale (Capitolo 2): L’energia del segnale così elaborato risultava ridotta a valori intorno al 4% rispetto all’energia iniziale, evidenziando quindi che il processamento del segnale fNIRS è una procedura invasiva che richiede attente considerazioni prima di procedere con l’analisi statistica dei risultati. Nel complesso, suggeriamo di adottare algoritmi di MA che seguano un approccio a singolo canale, al fine di evitare una interpolazione eccessiva sui tratti affetti da MA. I metodi Temporal Derivative Distribution Repair e Wavelet aumentano la riproducibilità il processo di elaborazione del segnale, in quanto necessitano il settaggio di un minor numero di parametri, mentre algoritmi come SC-MARA e HybridMARA forniscono un SNR più elevato delle risposte medie secondo disegno sperimentale di blocco. Tuttavia, anche se riferite a una minore significatività statistica, la maggior parte delle differenze fra le pipeline riguarda principalmente aree non-motorie, portando quindi a risultati potenzialmente erronei se si considerano condizioni patologiche o l’analisi di aree supplementari all’attivazione principale. Valutazione di pazienti Parkinson a diverse gravità (Capitolo 3): Le mappe di attivazione statistica a livello di gruppo indicano che il gruppo ePD presenta una maggiore attivazione nelle aree motorie e occipitali rispetto a mPD, mentre la tendenza inversa viene evidenziata sulle aree frontali. In aggiunta, correlazioni significative dei dati fNIRS mediate su ROI con la durata della malattia e i punteggi del CRIQ (i.e., livello di riserva cognitiva), UPDRS-III (i.e., livello di compromissione motoria) e Stroop test (i.e., considerato come punteggio di un test neurofisiologico) sono riferite principalmente alle aree non-motorie. Questi risultati sono in accordo con l’attuale letteratura fNIRS e fMRI/MRI, che suggerisce che le aree non motorie – per lo più corteccia prefrontale – forniscono un meccanismo di compensazione rispetto la compromissione motoria del Parkinson, mentre l’attivazione delle aree motorie è influenzata in base alla progressione della patologia nel tempo. Metodi di mappatura corticale (Capitolo 4 and 5): Il metodo proposto per l’analisi del profilo di sensitività indica che la mappatura dei dati fNIRS sull’anatomia corticale non è più informativa quando si considerano profondità della corteccia al di sopra del valore mediano (e.g., la quasi totalità del segnale è legata ai giri, mentre i solchi sono al di fuori del campo di sensitività fNIRS). Pertanto, questo risultato evidenzia l’importanza di considerare rigidi vincoli anatomici durante la mappatura dei dati fNIRS sull’anatomia corticale tramite processo di ricostruzione dell’immagine. Inoltre, abbiamo notato una variabilità intrinseca nell’accoppiamento fra i canali e le aree corticali rispetto ai casi SSA e ABA. Per quanto riguarda l’integrazione fNIRS-fMRI, a livello di singolo soggetto troviamo una concordanza spaziale che varia tra livello discreto a sostanziale (Dice Coefficient, DC nell’intervallo 0,36-0,62), mentre a livello di gruppo questo risultato aumenta fino a 0,71 rispetto alle aree corticali coinvolte durante l’attività motoria. Questa tendenza è rispecchiata anche dalla correlazione temporale dei segnali, la quale risulta moderata a soggetto singolo (0,61-0,72) e forte a livello di gruppo (0,84-0,94). Al contrario, l’intensità del segnale derivante dalle mappe statistiche di attivazione risulta maggiore in fMRI rispetto a fNIRS, sia a singolo soggetto (5,21-6,68 per fMRI vs. 2,26-3,21 per fNIRS) che a livello di gruppo (4,02-5,29 per fMRI vs. 2.04-2.42 per fNIRS). Discussione e Conclusioni: In questo lavoro abbiamo trattato le principali questioni metodologiche e traslazionali che ostacolano l’utilizzo della fNIRS come strumento di monitoraggio di condizioni neurologiche e della progressione di malattie croniche neurodegenerative, quali la malattia di Parkinson. Ci siamo concentrati su due metodi complementari per ottenere una migliore caratterizzazione della risposta fNIRS: i) l’elaborazione e l’analisi del segnale fNIRS a singolo canale; ii) l’applicazione di nuovi metodi per la mappatura corticale e l’integrazione della fNIRS con MRI anatomica e fMRI. Abbiamo evidenziato come piccole differenze nell’elaborazione del segnale potrebbero portare a conclusioni erronee se trascurate durante l’analisi di aree supplementari coinvolte durante un compito funzionale. Di conseguenza, l’adozione di sonde estese che coprano l’intera superficie dello scalpo, quando disponibile, sarebbe una buona pratica invece di indirizzare solo aree mirate. L’analisi di pazienti PD a diversi stadi ha dimostrato che la gravità della malattia influisce notevolmente sull’attività delle aree motorie. Vale a dire, un aumento complessivo dell’attivazione frontale, accoppiato a una riduzione nelle regioni motorie e occipitali, suggerisce una perdita di funzione dovuta alla progressione della malattia e può, potenzialmente, essere considerato come biomarcatore della compromissione a livello neurovascolare. Parallelamente, abbiamo proposto un metodo per integrare i dati fNIRS rispetto alle variabili cliniche a livello dei singoli canali e evidenziato ulteriormente l’importanza di mappare l’intera superficie corticale nello stesso disegno sperimentale. L’analisi del problema diretto ha marcato la necessità di integrare la fNIRS con la MRI anatomica, in quanto i canali fNIRS in media rilevano solamente l’attività corticale associata al giro cerebrale al di sotto della loro posizione centrale di un canale. Inoltre, diverse regioni corticali hanno dimostrato un’alta variabilità soggetto-specifica per quanto riguarda l’accoppiamento tra i canali fNIRS all’anatomia corticale nel caso SSA rispetto ABA, mentre l’effetto della distanza scalpo-corteccia sul profilo di sensitività è quasi equivalente tra SSA e ABA. Infine, il metodo proposto per l’integrazione fNIRS-fMRI, sebbene non simultaneo, ha evidenziato una corrispondenza spaziale da moderata a sostanziale tra fNIRS e fMRI e una forte correlazione temporale a livello di gruppo, nonostante una minore intensità del segnale fNIRS. Pertanto, questo risultato suggerisce che la fNIRS è una tecnica affidabile per l’analisi funzionale a livello di gruppo rispetto alla fMRI. Inoltre, questo approccio di analisi non richiede modifiche dell’apparato sperimentale sia fNIRS che fMRI, risultando quindi adatto per applicazioni cliniche di routine e approcci longitudinali, quali l’ambito della riabilitazione neurologica dove effettuare una fMRI potrebbe non essere sempre fattibile. Come applicazione longitudinale prospettica, troviamo infatti l’utilizzo della fNIRS per il monitoraggio dell’attività cerebrale, mentre l’utilizzo della fMRI in situazioni predefinite, come le fasi di valutazione pre e post-riabilitazione. Gli sviluppi futuri per migliorare la robustezza della fNIRS come strumento di monitoraggio in campo neurologico richiederanno l’applicazione dei metodi di mappatura corticale proposti su dataset clinici e come vincolo anatomico soggetto-specifico per la ricostruzione dell’immagine fNIRS.