Lung cancer is one of the deadliest forms of cancer, with a 5-year survival rate less than 10% when diagnosed at a late stage. Early diagnosis and treatment drastically reduces its associated mortality rate and improves survival, reaching a 5-year survival rate greater than 70%. Unfortunately, achieving early diagnosis of the disease is not an easy task, as lung cancer is characterized by symptoms similar to other respiratory diseases, making late stage diagnosis very common. Screening programs for at-risk population based on low dose computed tomography (LDCT) could really help in reducing lung cancer mortality rate, but their application is far from real, mainly due to the economic burden imposed by this method on national health systems. The analysis of exhaled breath could offer a tool to clinicians able to improve the ability to detect lung cancer at early stages, with a reduction in the associated mortality rate. Disease diagnosis through exhaled breath analysis is made possible as the presence of a disease influences the metabolic processes occurring in the human body, and volatile organic compounds (VOCs) are released by these processes differently than in healthy conditions. These VOCs then pass through blood, reach the blood-air barrier in the lungs and are released through breath. In the present dissertation we report the work that was carried out with the aim of studying new approaches for lung cancer early diagnosis. The first part of the thesis offers an overview of the main research trends in exhaled breath analysis for lung cancer diagnosis. Then, three different methods that were implemented as part of this research will be described. First, an electronic nose embedding a-specific metal oxide (MOS) sensors, that was validated in a pre-clinical study for the identification of lung cancer and at-risk subjects, reaching recall, precision, and accuracy of 78%, 80%, and 77% on a cohort of 80 individuals. Second, an improved version of this prototype electronic nose, integrating a temperature modulation of the a-specific gas sensors,instead tested only on known compounds in a laboratory setting. Finally, the development of specific gas sensors exploiting molecularly imprinted polymers (MIP), able to offer a targeted detection of VOCs in a sample of air. All these approaches showed promising results, and could be used for developing commercial tools for the analysis of exhaled breath, ultimately reaching the goal of disease early diagnosis. But before being able to translate these methods into clinical practice, it is of fundamental importance to identify which subset of lung cancer biomarkers can be found in exhaled breath.Determination of these biomarkers, technological advancements on breath collection and detection methods for exhaled breath may all provide better tools for researchers and clinicians to integrate exhaled breath analysis in a true clinical pipeline, overcoming the current limitation to research settings. Furthermore, the integration of biomarkers extracted from different biological fluids, such as urine, saliva, blood, and exhaled breath, could be the future pathway for the development of a screening program for lung cancer early diagnosis.

Il tumore al polmone è una delle forme più mortali di cancro, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 10% quando il tumore è diagnosticato a uno stadio avanzato. Una diagnosi precoce del tumore riduce drasticamente la mortalità e aumenta la sopravvivenza, così da raggiungere un tasso di sopravvivenza a 5 anni superiore al 70%. Sfortunatamente, effettuare una diagnosi precoce non è semplice, dal momento che il tumore al polmone è caratterizzato da sintomi simili ad altre patologie respiratorie. Programmi di screening dedicati alla popolazione a rischio, tipicamente basati sulla tomografia computerizzata a basso dosaggio (LDCT), aiutano nella riduzione del tasso di mortalità associato al tumore al polmone, ma la loro messa in atto è lontana dall’essere realizzata, principalmente a causa del suo onere economico imposto ai sistemi sanitari nazionali. L’analisi dell’esalato potrebbe offrire uno strumento clinico per migliorare la diagnosi precoce del tumore al polmone. La diagnosi attraverso l’analisi dell’esalato è resa possibile dal momento che la presenza di una patologia influenza i processi metabolici del corpo umano, e il rilascio di composti organici volatili (VOCs) è diverso rispetto a una condizione normale. I VOCs rilasciati dalle cellule passano poi nel sangue, raggiungono la barriera sangue-aria nei polmoni e sono rilasciati attraverso il respiro. In questa tesi verrà descritto il lavoro effettuato con l’obiettivo di studiare nuovi approcci per la diagnosi precoce del tumore al polmone. La prima parte della tesi offre una panoramica dei maggiori trend di ricerca relativi all’analisi dell’esalato per la diagnosi precoce del tumore al polmone. Successivamente, verranno descritti tre diversi metodi che sono stati studiati in questo lavoro. Come prima cosa, verrà presentato un naso elettronico contenente sensori a-specifici a ossido di metallo (MOS), che è stato validato in uno studio pre-clinico per l’identificazione di soggetti a rischio e con tumore al polmone raggiungendo valori di sensitività, precisione, e accuratezza pari al 78%, 80%, e 77% in una coorte di 80 soggetti. Di seguito, verrà descritta una versione migliorata del prototipo di naso elettronico, che integra un modulazione della temperatura dei sensori di gas a-specifici, che è stato però testato esclusivamente su composti noti all’interno di un laboratorio. Infine, si concluderà la parte di ricerca con la descrizione dello sviluppo di sensori a gas che sfruttano la tecnologia dei polimeri a impronta molecolare (MIP), in grado di offrire un rilevamento specifico dei VOCs in un campione d’aria. Tutti questi approcci hanno mostrato dei risultati promettenti, e potrebbero essere utilizzati per sviluppare degli strumenti commerciali per l’analisi dell’esalato, permettendo quindi di raggiungere una diagnosi precoce del tumore. Ma prima di trasferire questi metodi nella pipeline clinica, è necessario identificare quali marcatori del tumore al polmone si trovano nell’esalato. La determinazione di questi composti, i miglioramenti tecnologici nella raccolta del campione di respiro e nella sua analisi potranno fornire nuovi strumenti e metodi a ricercatori e clinici, così da riuscire ad integrare l’analisi dell’esalato in una pipeline clinica, superando l’attuale limitazione a un contesto di ricerca. Inoltre, l’integrazione di biomarcatori estratti da diversi liquidi biologici, come ad esempio urina, saliva, sangue, ed esalato, potrebbero essere il percorso futuro per lo sviluppo di un programma di screening per la diagnosi precoce del tumore al polmone.

Study and development of new approaches for lung cancer early diagnosis based on exhaled breath analysis

Marzorati, Davide
2022/2023

Abstract

Lung cancer is one of the deadliest forms of cancer, with a 5-year survival rate less than 10% when diagnosed at a late stage. Early diagnosis and treatment drastically reduces its associated mortality rate and improves survival, reaching a 5-year survival rate greater than 70%. Unfortunately, achieving early diagnosis of the disease is not an easy task, as lung cancer is characterized by symptoms similar to other respiratory diseases, making late stage diagnosis very common. Screening programs for at-risk population based on low dose computed tomography (LDCT) could really help in reducing lung cancer mortality rate, but their application is far from real, mainly due to the economic burden imposed by this method on national health systems. The analysis of exhaled breath could offer a tool to clinicians able to improve the ability to detect lung cancer at early stages, with a reduction in the associated mortality rate. Disease diagnosis through exhaled breath analysis is made possible as the presence of a disease influences the metabolic processes occurring in the human body, and volatile organic compounds (VOCs) are released by these processes differently than in healthy conditions. These VOCs then pass through blood, reach the blood-air barrier in the lungs and are released through breath. In the present dissertation we report the work that was carried out with the aim of studying new approaches for lung cancer early diagnosis. The first part of the thesis offers an overview of the main research trends in exhaled breath analysis for lung cancer diagnosis. Then, three different methods that were implemented as part of this research will be described. First, an electronic nose embedding a-specific metal oxide (MOS) sensors, that was validated in a pre-clinical study for the identification of lung cancer and at-risk subjects, reaching recall, precision, and accuracy of 78%, 80%, and 77% on a cohort of 80 individuals. Second, an improved version of this prototype electronic nose, integrating a temperature modulation of the a-specific gas sensors,instead tested only on known compounds in a laboratory setting. Finally, the development of specific gas sensors exploiting molecularly imprinted polymers (MIP), able to offer a targeted detection of VOCs in a sample of air. All these approaches showed promising results, and could be used for developing commercial tools for the analysis of exhaled breath, ultimately reaching the goal of disease early diagnosis. But before being able to translate these methods into clinical practice, it is of fundamental importance to identify which subset of lung cancer biomarkers can be found in exhaled breath.Determination of these biomarkers, technological advancements on breath collection and detection methods for exhaled breath may all provide better tools for researchers and clinicians to integrate exhaled breath analysis in a true clinical pipeline, overcoming the current limitation to research settings. Furthermore, the integration of biomarkers extracted from different biological fluids, such as urine, saliva, blood, and exhaled breath, could be the future pathway for the development of a screening program for lung cancer early diagnosis.
DUBINI, GABRIELE ANGELO
DE MOMI, ELENA
MAINARDI, LUCA
11-gen-2023
Study and development of new approaches for lung cancer early diagnosis based on exhaled breath analysis
Il tumore al polmone è una delle forme più mortali di cancro, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 10% quando il tumore è diagnosticato a uno stadio avanzato. Una diagnosi precoce del tumore riduce drasticamente la mortalità e aumenta la sopravvivenza, così da raggiungere un tasso di sopravvivenza a 5 anni superiore al 70%. Sfortunatamente, effettuare una diagnosi precoce non è semplice, dal momento che il tumore al polmone è caratterizzato da sintomi simili ad altre patologie respiratorie. Programmi di screening dedicati alla popolazione a rischio, tipicamente basati sulla tomografia computerizzata a basso dosaggio (LDCT), aiutano nella riduzione del tasso di mortalità associato al tumore al polmone, ma la loro messa in atto è lontana dall’essere realizzata, principalmente a causa del suo onere economico imposto ai sistemi sanitari nazionali. L’analisi dell’esalato potrebbe offrire uno strumento clinico per migliorare la diagnosi precoce del tumore al polmone. La diagnosi attraverso l’analisi dell’esalato è resa possibile dal momento che la presenza di una patologia influenza i processi metabolici del corpo umano, e il rilascio di composti organici volatili (VOCs) è diverso rispetto a una condizione normale. I VOCs rilasciati dalle cellule passano poi nel sangue, raggiungono la barriera sangue-aria nei polmoni e sono rilasciati attraverso il respiro. In questa tesi verrà descritto il lavoro effettuato con l’obiettivo di studiare nuovi approcci per la diagnosi precoce del tumore al polmone. La prima parte della tesi offre una panoramica dei maggiori trend di ricerca relativi all’analisi dell’esalato per la diagnosi precoce del tumore al polmone. Successivamente, verranno descritti tre diversi metodi che sono stati studiati in questo lavoro. Come prima cosa, verrà presentato un naso elettronico contenente sensori a-specifici a ossido di metallo (MOS), che è stato validato in uno studio pre-clinico per l’identificazione di soggetti a rischio e con tumore al polmone raggiungendo valori di sensitività, precisione, e accuratezza pari al 78%, 80%, e 77% in una coorte di 80 soggetti. Di seguito, verrà descritta una versione migliorata del prototipo di naso elettronico, che integra un modulazione della temperatura dei sensori di gas a-specifici, che è stato però testato esclusivamente su composti noti all’interno di un laboratorio. Infine, si concluderà la parte di ricerca con la descrizione dello sviluppo di sensori a gas che sfruttano la tecnologia dei polimeri a impronta molecolare (MIP), in grado di offrire un rilevamento specifico dei VOCs in un campione d’aria. Tutti questi approcci hanno mostrato dei risultati promettenti, e potrebbero essere utilizzati per sviluppare degli strumenti commerciali per l’analisi dell’esalato, permettendo quindi di raggiungere una diagnosi precoce del tumore. Ma prima di trasferire questi metodi nella pipeline clinica, è necessario identificare quali marcatori del tumore al polmone si trovano nell’esalato. La determinazione di questi composti, i miglioramenti tecnologici nella raccolta del campione di respiro e nella sua analisi potranno fornire nuovi strumenti e metodi a ricercatori e clinici, così da riuscire ad integrare l’analisi dell’esalato in una pipeline clinica, superando l’attuale limitazione a un contesto di ricerca. Inoltre, l’integrazione di biomarcatori estratti da diversi liquidi biologici, come ad esempio urina, saliva, sangue, ed esalato, potrebbero essere il percorso futuro per lo sviluppo di un programma di screening per la diagnosi precoce del tumore al polmone.
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/10589/195163