Impact of cellular electrophysiological variability on atrial arrhythmias and on pharmacological cardioversion

Background: Atrial arrhythmias are the most common cardiac arrhythmias worldwide and are related to several cardiovascular disease as ischemic stroke and kidney disease. Cellular variability plays a role in the mechanisms underlying the initiation and maintenance of atrial arrhythmias, even though are typically not included in the in-silico analysis due to its complexity and computational effort. This thesis wants to assess the impact of heterogeneities at cellular level, along with regional heterogeneities, on the mechanisms underlying the arrhythmias of the atria. Furthermore, this thesis wants to evaluate if the effects of the cellular heterogeneities impact on the pharmacological cardioversion. Methods: Population of model approach was used to include cellular variability in the creation of the patient models. Two heterogeneous models and one homogeneous model reproducing the remodelled atria were used for the analysis, repeating the analysis for the healthy atria. The work was divided in two macro-steps. In the first step, one stimulation from the sinoatrial node was followed by a burst of 9 impulses, delivered from one of five different foci, implementing the rapid pacing protocol. In case a reentry was produced, an additional simulation was run, in order to understand if the reentry terminates or is persistent. The first step was performed with two different protocols, the basic protocol stops the sinoatrial stimulation at the onset of the ectopic burst, whereas the SA stimulation protocol continued to stimulate from sinoatrial node every 800ms. In this step the atrial rate of the reentry, the patterns were analysed. Moreover, the width of the Vulnerable Windows related to each of the five ectopic foci were explored. In the second step the simulation of the pharmacological cardioversion was performed. One persistent reentry obtained at one of the five ectopic locations was used as initial condition for this second part. Three different antiarrhythmic drugs Amiodarone, Flecainide, and Propafenone, were chosen for the treatment, according to the updated guidelines. The treatment was repeated simulating different concentrations of each drug, performing the analysis on the homogeneous and the heterogeneous models. Results and conclusions: Four of the five ectopic locations have produced persistent reentry in the AF remodelled patients, whereas only self-terminating reentry are gained from the healthy atrial simulations. The ectopic foci belonging to the left atrium provide the same re-entrant pattern, producing a macro-reentry that revolves around the coronary sinus in clockwise direction. The ectopic focus in the right atrium produces a similar pattern, in which the reentry revolves in counterclockwise direction. The comparisons of the results between the homogeneous and heterogeneous models have not produced great differences in terms of width of the Vulnerable Windows or in the frequency of the reentry. The effects of the heterogeneities have produced substantial differences in two ectopic locations, producing the reentry in one case and ruling it out in the other. The results of the pharmacological cardioversion prove again the impact of the cellular variability, since the reentry is stopped only using a Flecainide dose applied on the heterogeneous models, whereas for the homogeneous model any drugs is effective.

Background: Le aritmie atriali sono le aritmie cardiache più comuni al mondo e sono associate a varie patologie come gli ictus ischemici e le patologie renali. La variabilità cellulare a livello elettrofisiologico contribuisce alla formazione e al mantenimento delle aritmie atriali, anche se solitamente non vengono incluse nei modelli per l’analisi computazionale a causa della loro complessità e dell’alto costo computazionale. Lo scopo di questa tesi è di valutare l’impatto delle eterogeneità a livello cellulare, accanto alle variabilità a livello regionale, nei meccanismi alla base dello sviluppo di aritmie negli atri. In aggiunta, con questa tesi, si è voluto valutare se l’effetto di tale variabilità cellulare influenzi la risposta dei tessuti atriali alla cardioversione farmacologica. Metodi: Per la creazione di modelli che includano la variabilità cellulare è stato utilizzato l’approccio basato sulla popolazione dei modelli. In tal modo, due modelli eterogenei e un modello omogeneo sono stati creati per l’analisi, sia per riprodurre un atrio rimodellato per la fibrillazione atriale, sia per riprodurre un atrio sano. Il lavoro di tesi è stato diviso in due macro-step. Nel primo step, un primo impulso viene rilasciato dal nodo senoatriale (SA), seguito da un treno di 9 impulsi, applicati in una delle cinque foci ectopiche, utilizzando un protocollo di rapid pacing. Nel caso in cui sia stato prodotto un rientro, una seconda simulazione viene lanciata per valutare se l’aritmia termina da sé o se persiste. Il primo step è stato eseguito utilizzando un protocollo di stimolazione normale ed è stato utilizzato interrompendo la stimolazione senoatriale quando erogati i nove impulsi. Tale step è stato ripetuto attraverso un protocollo di stimolazione SA, in cui l’erogazione di impulsi dal nodo senoatriale non è stata interrotta, continuando a rilasciare impulsi ogni 800ms. Durante il primo step sono stati analizzati i percorsi dei rientri, calcolate le frequenze atriali e l’ampiezza delle finestre vulnerabili per ognuna delle cinque foci ectopiche. Con il secondo step è stata simulata la cardioversione farmacologica. Un rientro persistente ottenuto dall’analisi condotta allo step precedente è stato utilizzato come condizione iniziale. Successivamente per riprodurre il trattamento in silico sono stati scelti tre farmaci antiaritmici (Amiodarone, Flecainide e Propafenone), in accordo con le guidelines aggiornate. Il trattamento è stato ripetuto a diverse concentrazioni di farmaco, ripetendo la procedura sia ai modelli di eterogenei sia al modello omogeneo. Risultati e conclusioni: Quattro delle cinque foci ectopiche hanno prodotto almeno un rientro persistente nei modelli di pazienti con atrio rimodellato, mentre i modelli di paziente con atrio sano hanno prodotto solo rientri che terminavano autonomamente. Le foci ectopiche situate nell’atrio sinistro hanno fornito tutte lo stesso percorso rientrante, con un circuito centrato sul seno coronarico e che ruota in senso orario. Il battito ectopico prodotto dalla foce situata nell’atrio destro, invece, ha prodotto un circuito rientrante simile, ma che ruota in senso antiorario. Confrontando i risultati tra i modelli eterogenei ed il modello omogeneo non si è notata una grossa variazione nei circuiti rientranti o in termini delle frequenze atriali. In aggiunta le finestre vulnerabili ottenute hanno pressappoco le stesse dimensioni. Ciò nonostante, confrontando tali modelli si è notato come l’effetto delle eterogeneità cellulari abbia prodotto un rientro in una locazione che non aveva prodotto rientri nel modello omogeneo, mentre non ha prodotto rientro in una locazione in cui si era ottenuto un rientro nel modello omogeneo. Dai risultati ottenuti dalla simulazione della cardioversione farmacologica, si è notato come solo il farmaco Flecainide, somministrato ai modelli di paziente eterogeneo, ha bloccato l’effetto dell’aritmia. Tali risultati hanno quindi evidenziato l’importanza e la necessità della variabilità elettrofisiologica a livello cellulare, sia nello studio delle aritmie atriali che nelle simulazioni computazionali della cardioversione farmacologica.