Assessing stressors and electromechanical cardiac deconditioning induced by spaceflight analogues by novel biomarkers

Prolonged permanence in microgravity induces multiple adaptive changes in almost all physiological systems, possibly compromising crew health and mission success. Particularly, it affects the cardiovascular system and its regulatory mechanisms with altered blood volume distribution, impaired myocardial properties, vascular remodelling, and increasing ventricular repolarization heterogeneity, thus also leading to increased arrhythmic risk when a gravity field is restored. Gravity additionally appears to act as a cue for the circadian timing system, providing the regular alternation between upright (1 G on the head-to-foot axis) and recumbent (0 G on the head-to-foot axis) positions. The combination of those effects influences the neural mechanisms involved in dynamic cardiovascular regulation: blood vessels stiffen, with higher risk of developing cardiovascular diseases, and type 2 diabetes development. As humanity prepares Low Earth Orbit missions and the return to the Moon, it appears fundamental to better characterize and understand the effects of spaceflight on the cardiovascular system, as well as to develop strategies aimed at mitigating the undesired deconditioning and additional negative effects once a gravity field will be restored after months in microgravity. Due to the limited possibilities of in- flight research, ground-based analogues are used for reproducing and studying the effects of microgravity on the human body. Head-Down Tilt (HDT) Bed Rest is a well-established ground-based space analogue model for simulating the effects of spaceflight on human physiology, as well as a valuable tool for testing measures to prevent or counteract microgravity-induced pathophysiological adaptations. Bed rest studies involve healthy subjects to voluntary lie on a bed 24 hours-a-day for a period of 5 (SHORT), 21 (MID), 60 or more (LONG) consecutive days, preceded by a period of acclimatization and baseline data collection, and followed by a period of recovery inside the bed rest facility. The main purpose of this thesis is to increase knowledge about cardiovascular deconditioning provoked by prolonged permanence in simulated microgravity, developing methods for the identification of novel biomarkers able to characterize and predict the status of the induced deconditioning. Initially, the deconditioning of cardiac electrical activity induced by microgravity, simulated by bed rest studies, was evaluated. Specifically, cardiac circadian rhythms of heart rate, ventricular repolarization and heart rate variability (HRV) were studied in a large population of subjects undergoing head-down bed rest of different duration (5- to 60- days). Alterations of HRV indices were observed with a trend of reduced time-domain and frequency domain variability, decreased HRV complexity and lengthened RR and QT intervals during HDT. This was reflected in a dampened amplitude of circadian oscillations of RR and QT intervals, which affected relevant HR regulation function in response to the restoration of the gravity field at bed rest discontinuation. This led to impaired ability to compensate for the re-established gravitational condition as a consequence of the HDT, with shortened RR and QT intervals, impaired autonomic regulation, postponed circadian acrophase and increased amplitude of circadian oscillations of the QT interval at bed rest conclusion, all indicators of a potential increase in arrhythmogenic risk. Prolonged exposure to microgravity additionally produced changes in the temporal and morphological characteristics of ventricular repolarization and in its relationship with heart rate, eliciting a possible increased risk of developing life-threatening cardiac arrhythmias that could manifest in predisposed subjects. Major changes were elicited both at the beginning of the HDT, as well as after bed rest discontinuation. Particularly, a trend of dependence with HDT duration was observed, where longer HDT produced major deconditioning at gravity restoration. Cardiovascular deconditioning developed during spaceflight additionally translates into reduced exercise capacity and increased orthostatic intolerance. The Head-Up Tilt test is used to study the response to postural changes in order to evaluate the level of microgravity-induced orthostatic intolerance. Similarly, a maximal exercise (VO2max) test is used to assess astronauts’ post-flight performance. Variations of orthostatic tolerance and VO2max levels in astronauts have been analysed and quantified in literature with respect to their relationship with spaceflight duration. However, in the context of space research, no study has yet proposed prediction models aiming at estimating orthostatic tolerance and VO2max in a non-invasive way using ECG data only, prior to the exposure to a stress stimulus. Accordingly, machine learning approaches are developed to predict Orthostatic Tolerance Time (OTT) and VO2max levels based on features computed from beat-to-beat and trend time series extracted from 12-lead 24-hour Holter ECG recorded immediately before the day of OT and VO2max tests. Obtained results demonstrated the possibility to predict OTT based only on one Holter ECG acquisition performed the day before tilt test, with accuracy values of a-posteriori classifications of the predictions considered acceptable when compared with current techniques. Similarly, prediction of the VO2max was shown to be possible using Holter 24-h ECG data. The most interesting and accurate results were obtained when considering the estimated changes in VO2max in respect to its baseline value, before the beginning of the bed rest, also including the corresponding basal Holter 24-h data. Cardiac activity is usually assessed using its electrical counterpart, i.e. the ECG, while evaluation of its mechanical counterpart requires using more complex and less portable analysis systems (i.e., imaging). Recent advances in technology brought to the creation of wearable devices integrating MEMS, specifically embedding inertial sensors as accelerometers and gyroscopes. When positioned in contact with the chest, these miniaturized elements can sense the subtle vibrations in response to cardiac mechanical activity, thus resulting in the so-called seismocardiographic (SCG) signal. The aim of this work was to provide a robust method for the extraction of novel biomarkers of cardiac mechanical activity from the SCG signals. This approach will be firstly applied to study cardiac mechanical deconditioning caused by microgravity, simulated by long duration HDT bed rest, applied to short SCG acquisitions performed during a controlled breathing protocol. This showed the possibility to capture the induced changes due to cardiovascular deconditioning in the cardiac electromechanical activity through biomarkers relevant to both ultra-short term variability of RR and novel morphological features extracted from the SCG signal. In particular, reduced peak-to-peak amplitude and slope were found, possibly reflecting changes in contractile properties and stroke volume observed along the HDT. As a second step, the presented approach was applied to 24-hour SCG recordings obtained from normal volunteers. Obtained results constitute the first attempt to provide day and night normality ranges of the computed biomarkers in a normal population, providing evidence of the possibility of combining the more traditional evaluation of cardiac electrical activity by the ECG with the mechanical activity of the heart from the SCG, also evaluating their circadian changes, outside of the clinical setting using new wearable, user-friendly and non-invasive devices.

La permanenza prolungata in microgravità induce numerose variazioni nella maggior parte dei sistemi fisiologici, con possibili ripercussioni sulla salute degli astronauti e sul successo della missione. In particolare, la permanenza in microgravità influenza il sistema cardiovascolare e il suo meccanismo di regolazione, alterando la distribuzione del volume di sangue, deteriorando le proprietà del miocardio, generando un rimodellamento vascolare e aumentando l’eterogeneità della ripolarizzazione ventricolare, e portando così ad un aumento del rischio aritmico al ripristino del normale ortostatismo. La gravità agisce inoltre da elemento sincronizzatore del sistema circadiano, stabilendo la regolare alternanza tra postura eretta e supina. La combinazione di questi effetti influenza i meccanismi neurali coinvolti nella dinamica di regolazione cardiovascolare. Ciò causa irrigidimento dei vasi, con un aumento del rischio di sviluppare disturbi cardiovascolari e diabete di tipo 2. Poiché l’umanità si prepara al ritorno sulla Luna e alla futura esplorazione del sistema solare, appare fondamentale la necessità di caratterizzare al meglio gli effetti del volo spaziale sul sistema cardiovascolare, e di sviluppare strategie finalizzate alla mitigazione del decondizionamento generato e degli effetti negativi osservati al ripristino della gravità terrestre o parziale. Date le limitate possibilità di studiare tali condizioni durante il volo spaziale, è necessario utilizzare dei modelli sperimentali analoghi che riproducano a terra gli effetti della microgravità sul corpo umano. Il modello di allettamento prolungato, chiamato Head-Down Tilt (HDT) Bed Rest permette di riprodurre le condizioni di ridistribuzione dei fluidi corporei e ridotta attività fisica su soggetti sani per un periodo di 5, 21 o 60 giorni. Il principale obiettivo di questa tesi è di espandere la conoscenza relativa al decondizionamento del sistema cardiovascolare provocato dalla permanenza prolungata in microgravità, sviluppando metodi per l’identificazione di nuovi biomarcatori in grado di caratterizzare e predire lo stato di decadimento indotto. Inizialmente è stato valutato il decondizionamento dell’attività elettrica cardiaca indotto dalla permanenza in microgravità simulata tramite HDT. In particolare i ritmi circadiani della frequenza cardiaca, la variabilità della frequenza cardiaca e la sua relazione con la ripolarizzazione ventricolare (QT) sono stati studiati in un’ampia popolazione sottoposta a HDT di 5, 21 e 60 giorni. I risultati hanno mostrato una riduzione della variabilità della frequenza cardiaca, e un prolungamento degli intervalli RR e QT durante il HDT. Questo si è riflesso in una ridotta ampiezza delle oscillazioni circadiane degli intervalli RR e QT, influenzando la regolazione delle fluttuazioni della frequenza cardiaca in risposta al ripristino del normale ortostatismo al termine del HDT, visibile nell’accorciamento degli intervalli RR e QT, alterazioni della variabilità della frequenza cardiaca, insieme a un ritardo nell’acrofase dei ritmi circadiani e un aumento dell’ampiezza delle oscillazioni circadiane di QT, indicatori di un aumento del rischio aritmico. Inoltre, si sono evidenziate alterazioni della ripolarizzazione ventricolare e della sua relazione con la frequenza cardiaca, a ulteriore supporto di un aumento del rischio di sviluppare aritmie potenzialmente fatali, particolarmente nei soggetti più predisposti. Tali variazioni sono risultate maggiori all’aumentare della durata del HDT. Il decondizionamento cardiovascolare indotto dal volo spaziale si traduce inoltre in ridotta capacità di esercizio e aumento dell’intolleranza ortostatica. Il test di Head-Up Tilt è generalmente utilizzato per studiare la risposta a variazioni posturali, mentre il test di massima capacità aerobica (VO2max) è usato per valutare la performance degli astronauti dopo il volo spaziale. Nonostante le alterazioni nella tolleranza ortostatica e nei livelli di VO2max siano state studiate negli astronauti in seguito alle missioni spaziali, questo appare essere il primo studio in cui si valuta la possibilità di predire il tempo di tilt (OTT) e i valori di VO2max, utilizzando algoritmi di machine learning basati su features estratte a partire da segnali Holter ECG 24-ore acquisiti immediatamente prima del giorno del test di tilt e di VO2max durante esperimenti di HDT. I risultati hanno dimostrato la possibilità di predire il valore di OTT e di VO2max basandosi solamente su una acquisizione Holter ECG 24-ore. In particolare, i risultati più accurati sono stati ottenuti nella stima del valore di VO2max rispetto al suo valore basale, utilizzando sia l’acquisizione effettuata al termine del HDT, sia l’acquisizione basale. L’attività cardiaca è generalmente valutata tramite la sua controparte elettrica, l’ECG, mentre la valutazione dell’attività meccanica cardiovascolare richiede l’utilizzo di sistemi di analisi più complessi e meno portatili, i sistemi di imaging. I recenti avanzamenti tecnologici hanno portato alla creazione di dispositivi indossabili integranti MEMS, contenenti sensori inerziali come accelerometri e giroscopi. Se posizionati in contatto con il torace, questi sensori miniaturizzati sono in grado di monitorare le micro-vibrazioni in risposta all’attività meccanica cardiaca, risultando nel segnale seismocardiografico (SCG). L’obiettivo di questo lavoro è quello di sviluppare un metodo robusto di estrazione di nuovi biomarcatori dell’attività meccanica cardiaca da segnali SCG. Questo approccio è stato inizialmente applicato a registrazioni brevi di SCG, per studiare il decondizionamento dell’attività meccanica cardiaca causato da permanenza prolungata in HDT. Questo ha mostrato la possibilità di catturare tali variazioni, studiando le caratteristiche di variabilità cardiaca ultra-short e la morfologia del segnale SCG. In particolare, la riduzione dell’ampiezza picco-picco e della relativa pendenza riflettono parte delle variazioni delle proprietà contrattili cardiache e dello stroke volume. In seguito, il metodo sviluppato è stato applicato a acquisizioni Holter SCG 24-ore ottenute in soggetti sani. I risultati ottenuti costituiscono il primo tentativo di studiare i range di normalità di tali biomarcatori temporali e morfologici calcolabili a partire da segnali SCG, nonché di valutarne la relativa circadianità.