Retinal Prostheses/Neuron Coupling: Mathematical Modeling and Experiments

Degeneration of photoreceptors in the retina may lead to visual impairment and eventually blindness in disorders such as Retinitis Pigmentosa and Age-related Macular Degeneration, still a resolutive treatment is not always available. Recently the use of organic semiconductor- based retinal implants was proved to restore light sensitivity in blind rats [71; 72; 34]. These implants establish tight contacts with neuronal bipolar cells in the inner layers of the retina, effectively replacing dead photoreceptors: upon illumination, the device transduces light into a bioelectrical signal that stimulates the retinal neurons, thus restoring the visual path. How- ever, the mechanism responsible of photo-transduction and neuron coupling is still matter of debate. In order to investigate the coupling mechanisms, this thesis work proposes the use of math- ematical modeling, combined with photo-electrochemical measurements. Several numerical models have been developed with the following consecutive objectives: ∗ the first proposed model studies the photo-electrochemical interface of the material in contact with an aqueous electrolyte, thus resembling the biological environment. The model suggests the establishment of a Photo-Dember effect secondary to the highly asymmetric transport of the charged carriers inside the material. In addition, it also highlights the presence and the role of photo-cathodic reactions in the establishment of the measured photo-voltage; ∗ then, two consecutive models investigate the relative contribution to neuron mem- brane depolarization induced either by the electrostatic polarization or by the photo- chemical production of O−2 ions, both exerted by the device upon a light stimulus. Simulations discard the possible relevance of the photo-chemical effect in the coupling effect, and instead support the establishment of a non negligible polarization at the neuron/nanoparticle interface; ∗ finally, a 3D model simulates the effect of different size and shape of the nanoparticle onto the final polarization effect, thus providing an optimization tool for the engineering of the prosthesis. By the cooperative use of mathematical model and experimental evidences, it has been possible to reproduce the in-vivo condition at the best of our knowledge and to quantitatively estimate the effects of our prosthesis on the surrounding biological environment.

La degenerazione dei fotorecettori all’interno della retina è responsabile dello sviluppo di diverse patologie della vista, tra cui la Retinite Pigmentosa e la Degenerazione Maculare, spesso causa di cecità in una vasta fetta di popolazione. Tuttavia, una cura spesso non è disponibile e/o efficace. Recentemente, l’utilizzo di protesi retiniche basate sull’utilizzo di semiconduttori organici è risultata efficace nel restituire la capacità di percepire la luce a topi ciechi. Questi impianti formano un contatto intimo con le cellule bipolari degli strati interni della retina, di fatto andando a sostituire i fotorecettori morti: in seguito all’illuminazione, il dispositivo trasforma il segnale luminoso che arriva alla retina in un segnale bio-elettrico che stimola i circuiti retinici neuronali, ripristinando idealmente la catena di eventi che permette la visione. Purtroppo, i meccanismi responsabili della foto-trasduzione del segnale luminoso e dell’accoppiamento con il neurone non sono ancora chiari. Questa tesi di dottorato propone l’utilizzo di modelli matematici, combinati con misure di foto-elettrochimica, per cercare di fare chiarezza sui possibile meccanismi di accoppiamento materiale/neurone. Diversi modelli sono stati sviluppati nel corso dei tre anni, con i seguenti obiettivi: ∗ il primo modello studia l’interfaccia materiale/elettrolita foto-elettrochimicamente attiva, cercando di riprodurre al meglio le condizioni biologiche (ossigenazione e presenza di ioni). Il modello suggerisce l’instaurarsi dell’effetto photo-Dember in seguito all’effetto altamente asimmetrico di trasporto di carica nel materiale. Inoltre, sottolinea e quantifica il ruolo delle reazioni foto-catodiche che avvengono all’interfaccia del materiale con l’ossigeno nella formazione di un foto-voltaggio. ∗ Il secondo modello investiga il contributo relativo indotto dall’effetto di polarizzazione elettrostatica del materiale o dall’effetto foto-chimico, sull’accoppiamento con il neurone. Dalle simulazioni l’effetto foto-chimico appare trascurabile, al contrario dell’effetto elettrostatico che sembra non trascurabile in presenza di particolari condizioni biologiche. ∗ Infine, un modello 3D simula l’effetto elettrostatico indotto da dispositivi di dimensione e forma differenti, di fatto fornendo uno strumento di ottimizzazione ingegneristica del problema. Tramite l’utilizzo di un modello matematico affiancato da evidenze e prove sperimentali è stato possibile fornire delle stime quantitative degli effetti della protesi retinica all’interno di un ambiente biologico, facendo chiarezza sui principali meccanismi in gioco.