Computational model of drugs by DFT and Raman spectroscopy: a study on Perampanel

Perampanel (PER) is an anti-epileptic drug used to treat patients affected by epilepsy control and prevent seizures. Studies focusing on non-invasive Therapeutic Drug Monitoring (TDM) techniques for patients (e.g., Raman spectroscopy), revealed that Perampanel is easier to analyze in SERS conditions. Moving from this consideration, the research work presented in this Thesis is a computational effort to understand the molecular and vibrational structure of PER, in view of the possible application of SERS to analyze PER. Firstly, here are presented the findings of a conformational study on PER, where the three-dimensional Potential Energy Surface (PES) under- went systematic exploration to determine the structure of the equilibrium conformers and explore the molecule’s enantiomeric isomerism. Upon the assignment of the Raman theoretical spectra of these conformers, the comparison of the former with the experimental Raman spectrum of Perampanel allowed the definition of the most characteristic peaks. Afterwards, to compare this PER model with experimental SERS spectra that are recorded on protonated PER, the protonation of the molecule was simulated, which uncovered a new non-conformational PER isomer. Once the equilibrium structures of the protonated isomers have been defined and their Raman-active normal modes were assigned, the good match with the experimental data has validated both the computational model and the efficiency of SERS by protonation.

Il Perampanel (PER) è un farmaco antiepilettico utilizzato per trattare i pazienti affetti da epilessia. Studi incentrati su tecniche di monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) non invasive per i pazienti, ad esempio la spettroscopia Raman, hanno rivelato che il Perampanel é piú facile da analizzare in condizioni SERS. Partendo da questa considerazione, la ricerca presentata in queste pagine si volge alla definizione di un modello computazionale di Perampanel per comprenderne la struttura molecolare e vibrazionale, in vista di applicazioni che coinvolgono analisi SERS. In primo luogo, vengono presentati i risultati di uno studio conformazionale sul PER, in cui la superficie di energia potenziale (PES) tridimensionale è stata sottoposta ad un’esplorazione sistematica per determinare la struttura dei conformeri di equilibrio ed esplorare l’isomerismo enantiomerico della molecola. Dopo l’assegnazione degli spettri Raman teorici di questi conformeri, il confronto di questi con lo spettro Raman sperimentale del Perampanel ha permesso di definire i picchi più caratteristici della molecola. Successivamente, per confrontare questo modello di PER con gli spettri SERS sperimentali registrati sul PER protonato, é stata simulata la protonazione della molecola, che ha portato alla scoperta di un nuovo isomero non conformazionale. Una volta definite le strutture di equilibrio degli isomeri protonati e assegnati i loro modi normali attivi al Raman, la buona corrispondenza con i dati sperimentali ha convalidato sia il modello computazionale sia l’efficienza del SERS per protonazione.