A multydisciplinary approach towards the formulation of antimycotic drugs with cyclodextrins

Fungal infections are one of the main causes of death worldwide, with 1.5 million deaths each year. At the same time, such type of microorganisms possesses the capability of developing resistances to the currently used Active Pharmaceutical Ingredients (APIs). Therefore, a huge effort of the R&D activities is necessary to improve the already effective APIs or to discover new active molecules with different mechanisms of action. Currently, the most common APIs to treat mycosis are azole antifungal agents, due to their low toxicity and good efficacy. On the other hand, one of the main drawbacks of these compounds is their low water solubility, which can somehow limit their applications in different pharmaceutical formulations. A possible development of such APIs is their use in the form of cyclodextrin inclusion complexes. Cyclodextrins (CD) are cyclic oligosaccharides formed by 6 or more D-(+)glucose units, characterized by a tri-dimensional truncated conical structure. The external surface of the cyclodextrins shows a hydrophilic character; on the other side, their internal cavity exposes more hydrophobic moieties. Due to this particularity, cyclodextrin can host different hydrophobic molecules in its internal cavity forming a new entity, known as inclusion complex. As a result of the formation of the inclusion complex, the water solubility of the guest, the hosted compound, is enhanced; other beneficial aspects are achieved, like longer shelf life and improved stability. Moreover, also pharmaceutical properties are influenced, like the increased bioavailability, reduced side effects, masking of bad smell and taste and a more controlled drug release. Compared to other methods used to increase the water solubility of antimycotic APIs, the formation of CD’s inclusion complexes has as the main advantage of employing a biocompatible and non-toxic material as an excipient. This thesis work has investigated the possible interactions between different CDs and three selected compounds belonging to the class of azole antifungal agents of pharmaceutical interest: Fluconazole, Econazole, and Miconazole. Different analytical techniques have been employed to assess if the formation of each inclusion complex tested occurred; this was ensured by employing both solid and solution-state characterization. This investigation is essential to further evaluate which portions of the guest molecule is preferably included and how host and guest interact. This can result in different pharmaceutical properties of the obtained compounds if compared to the neat drug; for instance, drug release, bioavailability and toxicity can be highly affected by the change in solubility.

Le infezioni fungine sono una delle principali cause di morte in tutto il mondo, con 1,5 milioni di morti ogni anno. Allo stesso tempo, tale tipo di microrganismi possiede la capacità di sviluppare resistenza ai farmaci attualmente utilizzati. Pertanto, è necessario un enorme sforzo nelle attività di ricerca e sviluppo per migliorare i farmaci già esistenti, o per scoprire nuove molecole attive con diversi meccanismi di azione. Attualmente, i farmaci più comuni per trattare le micosi sono gli antifungini azolici a causa della loro bassa tossicità e buona efficacia. D'altra parte, uno dei principali svantaggi di questi composti è la loro bassa solubilità in acqua, che in qualche caso può limitarne le loro applicazione in alucne formulazioni farmaceutiche. Il loro utilizzo sotto forma di complessi di inclusione rappresenta un valido espediente a questo problema. Le ciclodestrine (CD) sono oligosaccaridi ciclici formati da 6 o più unità di D-(+)glucosio, caratterizzate da una struttura troncoconica tridimensionale. La superficie esterna delle ciclodestrine mostra un carattere idrofilo; al contrario, la loro cavità interna espone più frazioni idrofobiche. A causa di questa particolarità, la ciclodestrina può ospitare diverse molecole idrofobiche nella sua cavità interna formando una nuova entità, nota come complesso di inclusione. Come risultato della formazione del complesso di inclusione, la solubilità in acqua della molecola ospitata, risulta migliorata; inoltre, altri aspetti benefici sono ottenuti, come un maggiore tempo di conservazione e una maggiore stabilità. Allo stesso tempo, anche alcune proprietà farmaceutiche risulteranno alterate: maggiore biodisponibilità, effetti collaterali ridotti, mascheramento di cattivo odore e gusto e un rilascio del farmaco più controllato. Rispetto ad altri metodi utilizzati per aumentare la solubilità in acqua di farmaci antimicotici, la formazione di complessi di inclusione ha come principale vantaggio l’impiego di un eccipiente biocompatibile e non tossico. Questo lavoro di tesi evidenzia le possibili interazioni tra diverse ciclodestrine e tre composti appartenenti alla classe degli antifungini azolici di interesse farmaceutico: Fluconazolo, Econazolo e Miconazolo. Per verificare la formazione di ciascun complesso di inclusione testato, sono state impiegate diverse tecniche analitiche sia allo stato solido sia in soluzione. Questa indagine è stata essenziale per valutare quale porzione della molecola ospite è preferibilmente inclusa. Allo stesso tempo può influenzare le proprietà farmaceutiche dei composti ottenuti rispetto al farmaco originale; ad esempio: il rilascio controllato, la biodisponibilità e la tossicità possono essere fortemente influenzati dal cambiamento di solubilità.