From a microscopic to a macroscopic model for fluid and drug transport in renal tissue with applications in intensive care units

Recent studies suggest that contemporary antibiotic dosing is unlikely to achieve the best outcomes for critically ill patients because of their extensive pharmacokinetic variability and altered pharmacodynamics. Conventional doses of many antibiotics frequently result in sub or supra-therapeutic exposures. Personalized medicine, also known as precision medicine, is an emerging field that seeks to tailor medical treatments to individual patients. This Thesis explores the problem of adjusting drug doses for critically ill patients and proposes a mathematical model to describe the pharmacokinetics properties of antibiotics. Understanding the microscopic physical phenomena underlying the drug delivery process may be a further tool to improve drug delivery strategies and patients' outcomes. To improve these strategies and make their effects more predictable, it is essential to understand what happens at the microscopical level once the drug enters the system. Using the homogenization theory, we derive a macroscopic model starting from a microscopic one. We prove that when ε → 0, the solution of the micro-model two-scale converges to the solution of a macro-model asymptotically consistent with the original one. In this Thesis, we model the evolution over time of Piperacillin/Tazobactam - one of the most administered antimicrobial molecules in ICUs - and we present the results obtained via a retrospective study. Data were collected with MargheritaTre, an electronic health record developed by GiViTI - the Italian Group for the Evaluation of Interventions in Intensive Care Medicine.

L’adeguamento posologico dei farmaci, e in particolare degli antibiotici, in relazione alle condizioni cliniche dei pazienti e alle relative comorbidità, è un tema di grande attualità sul panorama scientifico. Studi recenti evidenziano come le tecniche attualmente usate per l’adeguamento del dosaggio degli antibiotici, non siano efficaci per i pazienti molto fragili. La medicina personalizzata, conosciuta anche come medicina di precisione, è un campo emergente che cerca di adattare il trattamento medico alle condizioni dei singoli pazienti. Questa tesi esamina il problema della regolazione del dosaggio farmacologico per i pazienti molto fragili e propone un approccio volto al monitoraggio personalizzato del farmaco. Si partirà dalla comprensione dei fenomeni microscopici e fisici che sottostanno al processo di somministrazione del farmaco, al fine di avere un ulteriore strumento per migliorare le strategie farmacologiche. L’evoluzione della concentrazione del farmaco nel corpo a livello microscopico può essere modellato attraverso un sistema di equazioni differenziali. In questo contesto, l’omogeneizzazione è uno strumento efficace per passare da un setting microscopico ad equazioni significative a livello macroscopico. In questa tesi viene sviluppato un modello che descrive l’evoluzione a livello del tessuto renale della Piperacillina/Tazobactam, una delle molecole maggiormente usate per il trattamento di una grande varietà di infezioni batteriche in Terapia Intensiva. A seguire verranno presentati i risultati ottenuti attraverso uno studio retrospettivo su dieci Terapie Intensive italiane, volti a descrivere l’evoluzione della concentrazione del farmaco nel sangue. Partendo dallo studio dei meccanismi farmacocinetici alla base del fenomeno, saranno usati dei modelli compartimentali per descrivere l’evoluzione della concentrazione di Piperacillina/Tazobactam nel plasma nei pazienti critici.