Unraveling tumor-stroma interactions in colorectal cancer through gene co-expression network analysis

Colorectal cancer (CRC) is not only a cluster of neoplastic cells but is composed of a heterogeneous mixture of malignant and non-malignant cells referred to in the literature as the tumor microenvironment (TME). The tumor microenvironment consists of various elements, including proliferating tumor cells, the tumor stroma, blood vessels, infiltrating inflammatory cells, and other associated tissue cells. This environment is distinctive and arises during tumor progression due to the interactions between the tumor and its host. By comprehending the alterations in the composition of the tumor microenvironment and the interactions between the tumor and its stroma, it may be possible to devise therapeutic approaches that specifically target the tumor at a particular stage of its evolution. For this purpose, we have a patient-derived xenograft (PDX) gene expression dataset where human CRC samples and cell lines are implanted in immunosuppressed mice hosts. This platform allows us to clearly distinguish what is tumor and what is stroma, as the human stromal cells are substituted by their murine counterparts. Unsupervised machine learning techniques were leveraged to distinguish different cell populations of the PDX CRC samples. In particular, a weighted gene co-expression network of the murine transcriptome revealed modules of genes that are signatures for different cell population aboundances. This in-silico approach allowed us to select a set of candidate ligand-receptor interactions correlated to the abundance of specific populations, which might be possible therapeutic targets for patients with a specific TME stratification.

Il cancro al colon-retto (CRC) non è solamente una massa di cellule neoplastiche, ma è composto da un mix eterogeneo di cellule maligne e benigne, chiamato in letteratura microambiente tumorale (TME). Il microambiente tumorale è composto da diverse popolazioni cellulari, includendo cellule tumorali proliferative, lo stroma tumorale, vasi, cellule immunitarie infiltrate e altre popolazioni associate ai tessuti. Questo microambiente è distintivo e sorge durante la progressione del tumore a causa delle interazioni tra il tumore e il suo ospite. Comprendendo le alterazioni nella composizione del microambiente tumorale e le interazioni tra il tumore e il suo stroma può essere possibile ideare approcci terapeutici che mirino specificamente al tumore in una particolare fase della sua evoluzione. A questo scopo, abbiamo a nostra disposizione un dataset di espressione genica di campioni relativi a xenotrapianti derivati da pazienti (PDX), dove campioni umani e linee cellulari di CRC sono state impiantate in topi immunosoppressi. Questa piattaforma di studio ci ha permesso una netta distinzione tra espressione tumorale ed espressione stromale, dato che nell’ospite murino le cellule stromali umane vengono sostituite dalla controparte murina. Tecniche di apprendimento non supervisionato sono state implementate per distinguere le diverse popolazioni cellulari che compongono i campioni PDX. In particolare, una rete pesata di co-espressione genica del trascrittoma murino ha rivelato moduli di geni rappresentativi per la presenza di diverse popolazioni cellulari. Questo approccio in-silico ci ha permesso di selezionare delle interazioni ligando-recettore specificatamente correlate all’abbondanza di diverse popolazioni cellulari, le quali potrebbero essere possibili bersagli terapeutici per pazienti con una precisa stratificazione del TME.