Diffuse optical imaging for breast cancer : diagnosis, therapy monitoring and surgical margin assessment

Breast cancer is most diffused cancer in the world. Standard imaging techniques to evaluate the presence or the status of a tumour have some relevant limitations: X-ray mammography shows low efficiency on dense breasts and side effects, the interpretation of ultrasounds images depends on the operator experience, while Magnetic Resonance Imaging and Positron Emission Tomography are characterized by high costs and long examination time. Diffuse Optical Breast Imaging is an emerging technique that could potentially answer to such unmet clinical needs: it is time- and cost-effective, non-invasive, highly sensitive on dense breasts, and, most importantly, it provides quantitative physiological information about the breast tissue composition and its microstructure. It is an application of Diffuse Optics, that describes photon migration in turbid media, just like breast tissues, and proved useful for breast cancer risk assessment, lesion diagnosis, therapy monitoring, the prediction of its outcome and surgical resection margin identification. This PhD thesis illustrates the experimental activity I performed in laboratory and in clinics on three instrumentations for Diffuse Optical Breast Imaging, used for different applications. The first instrument has been developed within the Horizon 2020 project SOLUS and is devoted to the multimodal non-invasive diagnosis of breast cancer. The project envisioned the design, development and test in clinics (now ongoing at the San Raffaele Hospital in Milan) of a hand-held probe combining multi-wavelength time-resolved Diffuse Optical Tomography, B-mode Ultrasound, Shear Wave Elastography and Colour Doppler sonography. The second architecture is a 7-wavelength optical mammograph developed at the Physics Department of Politecnico di Milano, that operates in time domain and acquires projection images in transmittance geometry. It is currently involved in a clinical study called NADOPTIC at the San Raffaele Hospital as well, with the aim to monitor neoadjuvant chemotherapy and possibly predict its pathologic outcome on breast cancer patients. Finally, the third instrument is a hyperspectral imaging setup ranging from 500 to 1600 nm, including continuous wave devices. It has been used in the framework of a secondment at The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam. The goal of the secondment was to implement a software platform and validate an innovative method called “implicit calibration” to pre-process hyperspectral images without the use of reflection standard tiles, thus enabling its application to assess tumour-free resection margin intraoperatively. The three architectures mainly differ in implementation and spectral range, thus offering different trade-offs between optical data informative content and experimental setup complexity. During the PhD, efforts were made to acquire expertise to optimize and validate these novel technologies. In particular, after a thorough characterization on phantoms in laboratory, SOLUS and NADOPTIC offered the possibility to gain competences in organizing and managing a clinical trial. The use of specific tools for data analysis enabled to retrieve promising initial results about lesion classification and therapy efficacy, respectively. On the other hand, the implicit calibration method, being at an earlier development stage, was validated on a three-step procedure with increasing complexity: simulations, hyperspectral measurements on coconut phantoms, and, finally, a preliminary test on an ex vivo surgical specimen. Even if encouraging, findings are not conclusive: the clinical trials and the validation of implicit calibration have not been completed at the time of writing. Future analysis then could highlight even more the potential of Diffuse Optical Breast Imaging.

Il cancro al seno è il tumore più diffuso al mondo. Le tecniche di imaging standard per valutare la presenza o lo stato di un tumore presentano alcuni limiti rilevanti: La mammografia a raggi X mostra una scarsa efficacia sui seni densi e ha effetti collaterali, l'interpretazione delle immagini a ultrasuoni dipende dall'esperienza dell'operatore, mentre la risonanza magnetica e la tomografia a emissione di positroni sono caratterizzate da costi elevati e tempi di esame lunghi. La mammografia ottica è una tecnica emergente che potrebbe potenzialmente rispondere alle esigenze cliniche non ancora soddisfatte citate precedentemente: è economica e veloce, non invasiva, altamente sensibile sui seni densi e, soprattutto, fornisce informazioni fisiologiche quantitative sulla composizione del tessuto mammario e sulla sua microstruttura. Si tratta di un'applicazione dell'ottica diffusa, che descrive la migrazione dei fotoni in mezzi torbidi, proprio come i tessuti del seno, e si è rivelata utile per la valutazione del rischio di cancro al seno, la diagnosi delle lesioni, il monitoraggio della terapia, la previsione del suo esito e l'identificazione del margine di resezione chirurgica. Questa tesi di dottorato illustra l'attività sperimentale che ho svolto in laboratorio e in clinica su tre strumentazioni di mammografia ottica, utilizzate per diverse applicazioni. Il primo strumento è stato sviluppato nell'ambito del progetto SOLUS di Horizon 2020 ed è dedicato alla diagnosi multimodale non invasiva del cancro al seno. Il progetto prevedeva lo sviluppo e la validazione in clinica (attualmente in corso presso l'Ospedale San Raffaele di Milano) di una sonda portatile che combina la Tomografia Ottica Diffusa a più lunghezze d'onda risolte nel tempo, l'Ecografia B-mode, l'Elastografia e la Sonografia Color Doppler. La seconda architettura è un mammografo ottico a sette lunghezze d'onda sviluppato presso il Dipartimento di Fisica del Politecnico di Milano, che opera nel dominio del tempo e acquisisce immagini in geometria di trasmittanza. Attualmente è coinvolta in uno studio clinico chiamato NADOPTIC, anch'esso presso l'Ospedale San Raffaele, con l'obiettivo di monitorare la chemioterapia neoadiuvante ed eventualmente prevederne l'esito patologico su pazienti affette da tumore al seno. Infine, il terzo strumento è un sistema di imaging iperspettrale che va da 500 a 1600 nm, con dispositivi a onda continua. È stato utilizzato nell'ambito di un periodo di lavoro all’estero presso il Netherlands Cancer Institute di Amsterdam. L'obiettivo era implementare una piattaforma software e convalidare un metodo innovativo chiamato "calibrazione implicita" per elaborare le immagini iperspettrali senza l'uso di pannelli standard di riflessione, consentendo così di valutare il margine di resezione libero da tumori in fase intraoperatoria. Le tre architetture differiscono principalmente per l'implementazione e la gamma spettrale, offrendo così diversi compromessi tra il contenuto informativo dei dati ottici e la complessità dell'implementazione sperimentale. Durante il dottorato, ho acquisito competenze per ottimizzare e validare queste nuove tecnologie. In particolare, dopo un'accurata caratterizzazione su fantocci in laboratorio, SOLUS e NADOPTIC hanno offerto la possibilità di organizzare e gestire una sperimentazione clinica. L'applicazione di strumenti specifici per l'analisi dei dati ha permesso di ottenere risultati iniziali promettenti riguardo la classificazione delle lesioni e l'efficacia della terapia, rispettivamente. D'altra parte, il metodo di calibrazione implicita, essendo in una fase di sviluppo precedente, è stato convalidato con una procedura a tre fasi di complessità crescente: simulazioni, misure iperspettrali su fantocci di cocco e, infine, un test preliminare su un campione chirurgico ex vivo. Anche se incoraggianti, i risultati non sono definitivi: i test clinici e la validazione della calibrazione implicita non sono ancora stati completati al momento della stesura del presente documento. Analisi future potrebbero quindi evidenziare ancora di più il potenziale della mammografia ottica.