Synthesis and characterization of magnetic nanoparticles for targeted drug delivery to the heart

Heart failure, coronary cardiac diseases, myocardial infarction, along with other cardiovascular diseases (CVDs), account for the widest health problems the world over. Patients’ number is prospected to exceed 23.3 million by 2030 due to an increase in CVD risk factors (obesity, diabetes, ageing). Thus, despite promising benefits from the recent minimally invasive interventional therapy and increase in therapeutic options, the development of new and more efficient treatment modalities is still critically required. In this context, a lot of effort is put into clarifying the main molecular mechanisms behind the development of heart pathologies and the role of the epigenetic in CVDs onset. Recently epigenetic drugs have emerged as a promising approach for the cure of cardiovascular diseases, proving to have ameliorative effect on cardiac hypertrophy and fibrosis. Unfortunately, most of them consist of poorly water-soluble molecules characterized by high systemic toxicity due to their ubiquitous action. Hence, rely on nanomedicine is necessary to obtain engineering nanoparticles able to encapsulate drugs reducing the overall drug systemic toxicity and improving clinical outcome. In this project, theranostic drug-loaded nanoparticles (NPs) for magnetically triggered targeting to the heart were synthesized and characterized. In principle, under the action of an external magnetic field, this system can be accumulated at a specific site. As a proof of concept, C646, a novel epigenetic drug, was encapsulated in poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) NPs containing superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs). During this thesis project SPIONs were successfully synthesized and encapsulated in (poly (vinyl alcohol) PVA-coated PLGA NPs. In addition, a complete characterization of their colloidal and magnetic properties was performed. Finally, preliminary trails for the co-encapsulation of SPIONs and the epigenetic drug C646 into PVA-coated PLGA NPs were performed. The optimized protocol was proven to work also for co-encapsulating nanoparticles that additionally retain stability also in biological media. Moreover, this optimized protocol leads to systems characterized by iron encapsulation efficiency significatively increased.

Le malattie cardiovascolari, come ad esempio l’arresto cardiaco, la coronaropatia e l’infarto del miocardio, rappresentano la principale causa di morte in tutto il mondo. Si prospetta che il numero di pazienti supererà 23.3 milioni entro il 2030 a causa dell’aumento dei fattori di rischio, quali obesità, diabete, invecchiamento. Nonostante i benefici portati da nuove opzioni terapeutiche e da interventi poco invasivi, lo sviluppo di modalità di trattamento più efficaci è estremamente richiesto. In questo contesto, numerosi sforzi vengono compiuti per chiarire i principali meccanismi molecolari e il ruolo dell’epigenetica alla base dello sviluppo delle malattie cardiovascolari. Un approccio promettente è rappresentato dai farmaci epigenetici, i quali agiscono su ipertrofia e fibrosi cardiaca. La maggior parte di questi però, è formata da molecole scarsamente idrosolubili caratterizzate da alta tossicità sistemica, a causa della loro azione ubiquitaria. Per tali motivi, affidarsi alla nanomedicina è necessario ad ottenere nanosistemi ingegnerizzati capaci di incapsulare il farmaco, riducendone la tossicità e migliorando l’esito clinico. Questo progetto si basa sulla sintesi e caratterizzazione di nanoparticelle teranostiche per il trasporto di farmaco direttamente al cuore tramite targeting innescato magneticamente. Nello specifico le nanoparticelle si accumulano al sito specifico sotto l’azione di un campo magnetico esterno. Il farmaco epigenetico C646 è stato incapsulato in nanoparticelle (NP) di acido poli(lattico-co-glicolico) (PLGA) contenenti nanoparticelle superparamagnetiche di ossido di ferro (SPIONs). Durante questo progetto di tesi, le SPIONs sono state sintetizzate e incapsulate con successo in nanoparticelle di PLGA stabilizzate con alcol polivinilico (PVA) e questi sistemi sono stati caratterizzati completamente sia dal punto di vista colloidale che magnetico. Successivamente un protocollo di sintesi è stato ottimizzato per ridurre la dimensione di nanoparticelle vuote. Alcuni esperimenti preliminari sono stati poi condotti per la co-incapsulazione nelle nanoparticelle polimeriche sia delle SPIONs che del farmaco. Il protocollo ottimizzato si è dimostrato valido anche per le nanoparticelle co-incapsulate, la cui stabilità in fluidi biologici è stata dimostrata. Come risultato dell’ottimizzazione, inoltre, si hanno nanoparticelle caratterizzate da efficienza di incapsulazione di ferro significativamente alta.