Design of an organ-on-chip multiwell plate to culture 3D cell microtissues and provide mechanical stimuli

Better methods to simulate bodily organs for disease study and testing new drugs have always been sought out by pharmaceuticals. Traditional methods such as Petri dishes and animal testing do not mimic the mechanics and physiology of human organs at the required level. In the last decade, organ on chips have been showing great promise in simulating human organs to produce the results biologists desire due to their ability to stimulate cells with different mechanical stimuli. However, organ on chips have not been fully integrated into pharmaceutical labs because current devices do not comply with users’ needs. Their system is not user-friendly, requires high set-up time, does not suit biological equipment, and generally has low throughput. As a result, user research was given the highest priority to produce a product that satisfies their needs. A survey collecting users' demands and wants along with thorough market research exposed the current device's drawbacks and the gap in the market. Challenges that are faced by organ on chips and opportunities that could bring them to every biology lab were studied and documented. Additionally, having access to a research and development engineer from the company BiomimX added huge value to the research. As a result, the thesis aims to design an organ on chip system that mimics the cardiac cycles of the heart and other organs that require compression while meeting the user’s needs. User requirements were determined to be a device that has high throughput and complies with the ANSI/SLAL microtiter plate standard whilst being easy to use and does not require a long set-up time. As the goal of the thesis is settled, technical specifications were established with the design requirements. Four different concepts were generated and later analyzed to pick the one that suited the user and the company most. Afterward, a detailed design of the final product was created in which every component concept was explained. These are the main improvements achieved in the organ on chip device created: 1. Part quantity reduced. 2. Adopted to the biomedical device’s standard. 3. Increased throughput to 24 independent microtissue models. 4. Eased assembly. 5. Reduced rate of medium evaporation. 6. Simplified cell and growth medium injection. 7. Ability to be injection molded. Materials were selected based on the function of every component and the three sterilization methods currently used. Design for manufacturing and assembly was carried out to find methods to mass produce the components that were commonly made in labor-intensive and low-production volume methods. All parts are injection molded except for the coverslip layer (CVS) which is laser cut from a film. Well plate layers require an intricate process to create their molds called the LIGA process which uses X-ray and electroplating, unlike conventional milling-made molds. The appropriate assembly method was chosen for every component to ensure its robustness during operation and its adaptability to the design requirements. The technical analysis conducted proved that the product is safe and will not fail during operation. Finally, a cost analysis confirmed that manufacturing the components is profitable with a high-profit margin.

Da sempre l’industria farmaceutica cerca metodi migliori per simulare gli organi del corpo umano al fine di studiare malattie e sperimentare nuovi farmaci. I metodi tradizionali, come le piastre di Petri e la sperimentazione animale, non imitano la meccanica e la fisiologia degli organi umani al livello richiesto. Nell’ultimo decennio gli organi su chip si sono dimostrati molto promettenti nel simulare gli organi umani per produrre i risultati desiderati dai biologi, grazie alla loro capacità di stimolare le cellule con diversi stimoli meccanici. Tuttavia, gli organi su chip non sono stati pienamente integrati nei laboratori farmaceutici perché i dispositivi attuali non soddisfano le esigenze degli utilizzatori. Il loro sistema non è facile da usare, richiede tempi di configurazione elevati, non è adatto alle apparecchiature biologiche e in genere ha un basso throughput. Di conseguenza, la user research ha avuto la massima priorità per realizzare un prodotto che soddisfacesse le esigenze degli utilizzatori. Un’indagine che ha raccolto le richieste e i desideri degli utilizzatori, insieme a un’accurata ricerca di mercato, ha messo in luce gli inconvenienti del dispositivo attuale e le lacune del mercato. Sono state studiate e documentate le sfide che l’organo su chip deve affrontare e le opportunità che potrebbero portarlo in ogni laboratorio di biologia. Inoltre, poter consultare un ingegnere di ricerca e sviluppo dell’azienda BiomimX ha aggiunto un enorme valore alla ricerca. Di conseguenza, la tesi mira a progettare un sistema di organi su chip che imiti i cicli cardiaci del cuore e altri organi che richiedono compressione, soddisfacendo al contempo le esigenze degli utilizzatori. È stato determinato che i loro requisiti corrispondono a un dispositivo che abbia un throughput elevato e sia conforme allo standard ANSI/SLAS per le piastre per microtitolazione, ma che allo stesso tempo sia facile da usare e non richieda lunghi tempi di configurazione. Una volta definito l’obiettivo della tesi, sono state stabilite le specifiche tecniche con i requisiti di progettazione. Quattro diversi concept sono stati generati e successivamente analizzati per scegliere quello più adatto agli utilizzatori e all’azienda. In seguito, è stato creato un progetto dettagliato del prodotto finale, in cui è stato spiegato il concept di ogni componente. Questi sono i principali miglioramenti ottenuti nel dispositivo di organo su chip creato: 1. Riduzione della quantità di pezzi. 2. Adozione dello standard del dispositivo biomedico. 3. Aumento del throughput fino a 24 modelli di microtessuti indipendenti. 4. Semplificazione dell’assemblaggio. 5. Riduzione della velocità di evaporazione del terreno. 6. Semplificazione dell’iniezione del terreno di coltura e delle cellule. 7. Possibilità di stampaggio a iniezione. I materiali sono stati selezionati in base alla funzione di ogni componente e ai tre metodi di sterilizzazione attualmente utilizzati. La progettazione per la produzione e l’assemblaggio è stata effettuata per trovare metodi per la produzione di massa dei componenti che erano comunemente realizzati con metodi ad alta intensità di lavoro e a basso volume di produzione. Tutti i pezzi sono stampati a iniezione, tranne lo strato del vetrino coprioggetti (CVS) che è tagliato al laser da una pellicola. Gli strati della piastra a pozzetti richiedono un processo complesso per creare i loro stampi, chiamato processo LIGA, che utilizza i raggi X e la galvanoplastica, a differenza degli stampi convenzionali realizzati con la fresatura. Per ogni componente è stato scelto il metodo di assemblaggio più appropriato per garantirne la robustezza durante il funzionamento e l’adattabilità ai requisiti di progettazione. L’analisi tecnica condotta ha dimostrato che il prodotto è sicuro e non si guasta durante il funzionamento. Infine, un’analisi dei costi ha confermato che la produzione dei componenti è redditizia con un elevato margine di profitto.