Comparison between atrial and ventricular in silico drug trials for torsade de pointes risk assessment

Cardiac arrhythmias constitute one of the main causes of death in Europe, and their origins are often found at a cellular level, in the electro-physiology of the heart. This thesis aims to investigate how both human atrial and ventricular cardiomyocytes react under the action of several drugs. Furthermore, it aims to compare these results to evaluate if a certain compound may be safe for the atrial myocytes and, at the same time, harmful for the ventricular ones or viceversa. Moreover, a comparison of the results obtained in the isolated cells with simulations conducted on tissue samples is carried out. The main question is whether the cellular models are reliable enough for these experiments or oversimplify the problem. The final objective is to understand which kind of influence do these drugs have on the cardiac rhythm. As a methodology, the population of models approach was used: it consists of creating a huge number of models with different ionic characteristics each, to simulate the physiological variability proper of a population. After having created two populations of models, one for the atrial case and the other one for the ventricular case, a subset of models was selected and used to simulate the drugs action. For the second part of the study, the 3D case, the simulations are performed on an atrial tissue model and the electrotonic coupling is the most important factor here. The results obtained generally confirm the previous classification of these drugs, now validated with a certain variability in the data, thanks to the comparison of two distinct cellular models, and, most important, by considering the cell not as isolated but as part of the complexity of the human being.

Le aritmie cardiache figurano tra le prime cause di morte in Europa. Spesso accade che l’origine di un’aritmia sia da ricercare a livello cellulare, nell’elettrofisiologia che spiega i meccanismi base dietro al funzionamento del cuore. Questa tesi ambisce in primo luogo ad indagare come reagiscano i cardiomiociti umani, sia atriali che ventricolari, sotto l’effetto di alcuni farmaci, per poi comparare questi risultati e decretare quali farmaci possano essere ritenuti pericolosi per l’atrio e allo stesso tempo non pericolosi per il ventricolo e viceversa. Secondariamente, l’obiettivo di questo studio è quello di paragonare i risultati ottenuti nelle cellule isolate agli esiti di simulazioni effettuate su un piccolo campione di tessuto, per capire se i modelli cellulari siano ben rappresentativi oppure troppo semplicistici per questo scopo. Il fine ultimo è quello di capire se, e come, questi farmaci influiscano sul normale ritmo cardiaco. La metodologia usata per la prima parte dello studio è quella della "Popolazione di Modelli", consistente nella creazione di un importante numero di modelli varianti per differenti valori a livello ionico, per simulare la variabilità fisiologica propria di una popolazione. Dopo aver creato le due popolazioni di modelli, una per il caso atriale e una per quello ventricolare, sono stati selezionati alcuni modelli su cui condurre le simulazioni dell’azione del farmaco, per concentrazioni diverse. Per la seconda parte dello studio, il caso tridimensionale, le simulazioni vengono effettuate su un modello di tessuto atriale e dunque l’introduzione dell’accoppiamento elettrotonico tra cellule costituisce il fattore di maggior interesse. I risultati ottenuti confermano in generale la classificazione precedente dei vari farmaci, ora validata mediante una variabilità di dati importante, tramite il paragone di due modelli cellulari distinti e, soprattutto, considerando la cellula non solo come entità isolata, ma come parte della complessità dell’organismo umano.