Come ottimizzare le potenzialità della biopsia liquida nel contesto del tumore al polmone: HTA della soluzione LiquidNET

Exploiting the potential of liquid biopsy (LBx), so that patients suffering from advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) can benefit from molecular analysis including the KRAS G12C mutation upon disease progression, is the rationale behind this project and mostly the reason that prompted me to conduct my internship at Amgen. Lung cancer, both in Europe and in Italy, is the third most common disease in the population, but the first in terms of mortality rate, which exceeds 80% worldwide. Its symptomatology often associated with less serious respiratory diseases and its difficulty in being diagnosed, due to both the difficult position of lungs in the body and to the absence of effective preventive screening measures, actually lead this tumor to start being treated in already advanced stages, greatly affecting patients' life expectancy. Technological evolution and scientific discoveries that have marked the last 20 years have enabled the scientific community and pharmaceutical companies to approach the treatment of this disease from a new perspective: precision oncology, which thanks to the analysis of tumor biomarkers allows the selection of interventions most likely to bring clinical benefit to the patient, has shifted the balance from the concept of one size fits all to that of personalized therapy. Taking genetic mutations as target for cancer treatment has been a real revolution, not least because of the success of the new target molecules developed, which increased survival rates and have increase patients’ quality of life. Although this new treatment paradigm has brought a veil of positivity to the management of cancer patients, there are still difficulties with its full implementation in Italy. As long non-small cell lung cancer is concerned and taking into consideration the data shared by the University of Naples Federico II as an example, biomarker testing rates at diagnosis are heterogeneous and, in most cases, do not include all the markers recommended by the guidelines. If a patient with aNSCLC is not tested for the KRAS G12C mutation at diagnosis, at progression, the oncologist, not having this crucial information at hand, will not be able ii to prescribe the most suitable treatment, having to, if possible, request new molecular profiling. Can liquid biopsy, which is much less invasive and has a faster response time than solid biopsy, be used to complete tumor genotyping? If so, how? LiquidNET is a web-based platform that enables the networking of Hub and Spoke centers in Southern Italy and simplifies the management of liquid biopsy requests. Offering to the multiple Spoke centers in the southern regions the possibility to access the molecular analysis services of the Hub centers, selected within a few southern regions, would reduce the territorial differences in access to care, as well as the healthcare mobility that pushes patients to seek healthcare solutions far from home. This idea was born during the hackathon “Hack to KRASh Barriers” organized by Amgen last summer, during which, from the very first moment, it was clear that the application's workflow had to be based on the creation of a network. Once Spoke centers have registered on the platform, it is possible for them to request a new liquid biopsy test by entering the patient's data and uploading the prescription. Prior to collection, Spoke centers have a network of selected Hub centers from which to request molecular analyses on the liquid sample. Through a logistics system that manages the controlled transport of the tubes, once the sample has reached the Hub center, the laboratory analysis can be performed, and the report uploaded to the portal. The oncologist at the Spoke center can then download it and decide on the most suitable therapy for the patient. The respective technical, development and implementation characteristics of LiquidNET, the analyses with respect to its security of sample management, as well as the legal aspects of personal data management, are the results of the considerations presented below in the form of a Health Technology Assessment. The methodology developed by the European EuNetHTA network is the skeleton of this work, which, by means of a defined model, has also brought ethical and social considerations to bear on the aspects of access to care, to which observations concerning the environmental impact of LiquidNET have been added, because today air pollution cannot be left out of global health analyses.

Sfruttare le potenzialità della biopsia liquida (LBx), affinchè i pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (aNSCLC) che andranno incontro a progressione, possano beneficiare dell’analisi molecolare inclusiva della mutazione KRAS G12C, è il razionale dal quale si sviluppa questo elaborato e sopratutto il filo conduttore della mia attività di tirocinio in Amgen. Il tumore al polmone, sia a livello europeo che italiano, è la terza neoplasia più diffusa nella popolazione, ma la prima per tasso di mortalità, che supera l’80% nel mondo. La sua sintomatologia spesso associabile a patologie delle vie aeree meno gravi e la sua difficoltà nell’essere diagnosticato, sia per via della posizione difficile dei polmoni nel corpo che per l’assenza di effetive misure di screening preventivo, portano di fatto questa neoplasia ad iniziare ad essere trattata in casi di malattia già avanzati, influenzando notevolmente l’aspettativa di vita dei pazienti. L’evoluzione tecnologica e le scopette scientifiche che hanno caratterizzato gli ultimi 20 anni, hanno permesso alla comunità scientifica alle aziende farmaceutiche di approcciarsi alla cura di questa malattia da una nuova prospettiva: l’oncologia di precisione, che grazie all’analisi dei biomarcatori tumorali permette di selezionare trattamenti con maggiori probabilità di determinare un beneficio clinico per il paziente, ha spostato l’equilibrio dal concetto di one size fits all a quello di terapia personalizzata. Usare la mutazione genetica come bersaglio del trattamento oncologico è stata una rivoluzione vera e propria, anche per il successo delle nuove molecole target sviluppate, che hanno permesso una miglior qualità della vita dei pazienti. Anche se questo nuovo paradigma di trattamento ha portato un velo di positività nella gestione dei pazienti oncologici, nella realtà italiana ci sono ancora difficoltà rispetto alla sua completa implementazione. In ambito del tumore al polmone non a piccole cellule e prendendo in consderazione i dati condivisi dall’Università degli Studi Federico II di Napoli, i tassi di testing dei biomarcatori alla diagnosi risultano eterogenei e nella maggior parte ei casi non comprendono tutti i marcatori raccomandati dalle linee guida. Se un paziente con aNSCLC non viene testato per la mutazione KRAS G12C al momento della diagnosi, alla progressione, l’oncologo, non avendo a disposizione questa cruciale informazione, iv non potrà prescrivere il trattamento più idoneo, dovendo, quando possibile, richiedere una nuova profilazione molecolare. Si può allora sfruttare la biopsia liquida, decisamente meno invasiva e con tempi di risposta più rapidi rispetto alla biopsia solida, per completare la genotipizzazione del tumore? Se si, come? LiquidNET è una piattaforma web-based che consente il collegamento in rete dei centri Hub e Spoke del sud Italia e semplifica la gestione delle richieste di biopsia liquida. Offrire ai molteplici centri Spoke delle regioni meridionali la possibilità di accedere a servizi di analisi molecolare da parte dei Centri Hub, selezionati all’interno di poche regioni del sud, permetterebbe di ridurre le differenze territoriali di accesso alle cure, così come la mobilità sanitaria che spinge i pazienti a cercare soluzioni sanitarie lontane da casa. Questa idea, nasce durante l’hackathon “Hack to KRASh Barriers” organizzato da Amgen l’estate scorsa, durante il quale, fin da subito si è capito che il flusso di funzionamento dell’applicazione doveva fondarsi sulla creazione di un network. Una volta che i centri Hub e Spoke si sono registrati alla piattaforma, per quest’ultimi si apre la possibilità di richiedere un nuovo test di biopsia liquida, inserendo i dati del paziente e caricando la prescrizione medica. Prima del prelievo, i Centri Spoke hanno a disposizione una rete di centri selezionati (Hub) a cui richiedere le analisi molecolari sul campione liquido. Tramite un sistema di logistica che gestisce il trasporto controllato delle provette, una volta che il campione ha raggiunto il centro Hub, le analisi di laboratorio possono essere fatte e il referto caricato sul portale. L’oncologo del centro Spoke può quindi scaricarlo e decidere la terapia più adatta per il paziente. Le rispettive caratteristiche tecniche, di sviluppo e implementazione di LiquidNET, le analisi rispetto alla sua sicurezza della gestione dei campioni, così come quelle legali per la gestione dei dati personali, sono i risultati delle considerazioni di seguito presentate sotto forma di Health Technology Assessment. La metodologia sviluppata dal network europeo EuNetHTA è lo scheletro di questo elaborato, che tramite un modello definito ha permesso di portare anche riflessioni etiche e sociali per gli aspetti di accesso alle cure, alle quali sono state aggiunte osservazioni relative all’impatto ambientale di LiquidNET perchè oggi l’inquinamento atmosferico non può essere tralasciato nelle analisi di salute globale.