Computational analysis of the effects of acute coronary ischemia on cardiac electrophysiology

Acute coronary ischemia is one of the main causes of cardiac death. This phenomenon has mainly been studied experimentally and computationally with many animal species, while human research are still few. In this thesis we study by means of computational models what are the electrophysiological consequences of myocardial ischemia 10-15 minutes after the event. We focus both on the effects in the single cells and in the tissue, analysing how homogeneous and heterogeneous regions affect the arrhythmogenesis. Nowadays, the analysis of the alteration of ion concentrations following an ischemic event is still at the cutting edge, both experimentally and computationally. It is known that the major ischemic effects are hypoxia (reduced supply of oxygen), iperkalemia (increased extracellular potassium concentration) and acidosis (reduced intracellular pH), but how these phenomena act on the action potential individually and simultaneously is still being studied. To account for these metabolic alterations, a variation of the Ten Tusscher-Panfilov model is included in the computational tests, with the goal of analysing how different levels of ischemia can affect the morphology of the potential in a single cell of the epicardium, of the endocardium and of the myocardium. Then, the analysis is extended to the case of a 3D slab, a squared geometrical section of tissue with an infinitesimal third dimension. This is fundamental to show how changes at the ionic level affect the propagation of the impulse in a ventricular tissue, to see whether there is consistency with the single-cell simulations and to understand how the progressively severe ischemic parameters influence the conduction velocity of the impulse. Moreover, we investigate the likelihood of generating reentrant arrhythmias within homogeneous and heterogeneous tissues, showing how circuits may depend on the type of tissue and the stimulation protocol used. Finally, an heterogeneous left ventricle model is introduced to investigate how the propagation of the action potential varies in a left ventricle affected by ischemia. In order to do so, the results obtained by Di Gregorio (2022) regarding myocardial blood flow in real contexts of ischemic cases are used as starting point to assess how the pathological electrophysiologic parameters can cause an arrhythmia.

L'ischemia coronarica acuta è tra le principali cause di morte cardiaca. Questo fenomeno viene soprattutto studiato a livello sperimentale e computazionale con molte specie animali, mentre le ricerche sull'uomo sono ancora poche. In questa tesi vengono studiate mediante modelli computazionali le conseguenze elettrofisiologiche dell'ischemia dopo 10-15 minuti dall'evento. Lo scopo è valutare sia gli effetti nelle singole cellule che nel tessuto, esaminando come una modifica a livello metabolico sia in grado di provocare aritmie. Ad oggi, l'analisi dell'alterazione delle concentrazioni ioniche in seguito a un evento ischemico è ancora all'avanguardia, sia a livello sperimentale che computazionale. È noto che i principali effetti ischemici sono l'ipossia (ridotto apporto di ossigeno), l'iperkaliemia (aumento della concentrazione extracellulare di potassio) e l'acidosi (riduzione del pH intracellulare), ma il modo in cui questi fenomeni agiscono sul potenziale d'azione singolarmente e simultaneamente è ancora oggetto di studio. Per tenere conto di queste alterazioni metaboliche, una variante del modello di Ten Tusscher-Panfilov è inclusa nei test computazionali, con l'obiettivo di analizzare come diversi livelli di ischemia possano influenzare la morfologia del potenziale in una cellula dell'epicardio, dell'endocardio e del miocardio. L'analisi viene poi estesa al caso di una lastra 3D, una geometria quadrata con una terza dimensione infinitesimale. Questo è essenziale per mostrare come i cambiamenti a livello ionico influenzino la propagazione dell'impulso in un tessuto, per vedere se c'è coerenza con le simulazioni nella cellula e per capire come i parametri ischemici progressivamente più gravi influenzino la velocità di conduzione dell'impulso. Inoltre, viene studiata la probabilità di generare rientri in tessuti omogenei ed eterogenei, mostrando come i circuiti possano dipendere dal tipo di tessuto e dal protocollo di stimolazione utilizzato. Infine, viene introdotto un modello di ventricolo sinistro umano per studiare come varia la propagazione del potenziale d'azione in un cuore colpito da ischemia. A tal fine, i risultati ottenuti da Di Gregorio (2022) sul flusso sanguigno miocardico in contesti reali di casi ischemici, sono utilizzati come punto di partenza per valutare come i parametri elettrofisiologici patologici possano causare un'aritmia.