Analisi in silico della doxiciclina come inibitore della PARP1 nella terapia dell'Alzheimer

PARP1 (Poly-ADP ribose polymerase-1) is an enzyme involved in DNA repair and inflammatory processes. Recent studies have suggested that excessive activation of PARP1 in the brains of individuals with Alzheimer's disease contributes to neurodegeneration and disease progression. Therefore, inhibition of PARP1 could represent a valid therapeutic strategy for treating Alzheimer's. The main goal of this thesis is to evaluate whether doxycycline, a widely used antibiotic, can act as a PARP1 inhibitor. This drug has been shown to effectively improve cognition, even in the absence of action on amyloid plaques, and could be a promising alternative therapeutic option to existing PARP inhibitors that have a high toxicity profile. In this molecular dynamic study, computer simulations were used to analyze the interaction between doxycycline (and other tetracycline antibiotics) and PARP1 and compared to known inhibitors. The results showed that doxycycline does not appear to be a particularly promising inhibitor. However, it is important to note that these results are based on computer simulations and further experimental studies are needed to confirm the effectiveness of doxycycline as a PARP1 inhibitor.

La PARP1 (Poly-ADP ribose polymerase-1) è un enzima coinvolto nella riparazione del DNA danneggiato e nei processi infiammatori. Studi recenti hanno suggerito che l'attivazione eccessiva della PARP1 nel cervello degli individui affetti da Alzheimer contribuisca alla neurodegenerazione e alla progressione della malattia. Di conseguenza, l'inibizione della PARP1 potrebbe rappresentare una strategia terapeutica valida per il trattamento dell'Alzheimer. L'obiettivo principale di questa tesi è valutare se la doxiciclina, un antibiotico ampiamente utilizzato, possa agire come inibitore della PARP1. Questo farmaco agisce efficacemente nel miglioramento cognitivo, anche in assenza di azione sulle placche amiloidi e potrebbe essere una valida alternativa terapeutica agli inibitori già noti di PARP, che presentano però un profilo di tossicità elevato. In questo studio di dinamica molecolare, sono state utilizzate simulazioni al computer per analizzare l'interazione tra la doxiciclina (e altri antibiotici della famiglia delle tetracicline) e PARP1 ed è stata effettuato un confronto con gli inibitori già noti. I risultati hanno mostrato come la doxiciclina non sembri un inibitore particolarmente promettente. Tuttavia, è importante sottolineare che questi risultati derivano da simulazioni al computer e ulteriori studi sperimentali sono necessari per confermare l'efficacia della doxiciclina come inibitore della PARP1.