3D printed thermo-responsive scaffolds for controlled drug delivery

Personalized medicine is one of the main goals of medicine. In fact, the precise dosing of the active principle, its localization in the site of the disease and the realization of personalized drug delivery devices can introduce a revolution in the efficacy of the current therapies. Implantable drug delivery hydrogels are particularly appealing in this direction. These devices are positioned in the target region that must be treated, so that a precise geometrical control, based on the patient’s specificities, is crucial. This can be obtained exploiting the latest advances in 3D printing, since this technique permits very complex geometries thanks to the layer-by-layer approach. On the other hand, a precise control in the drug release during time can be obtained by leveraging thermo-responsive hydrogels, which can modulate the release rate in response to thermal stimuli. Among these, the most known exhibit either a Lower Critical Solution Temperature (LCST) or an Upper Critical Solution Temperature (UCST). Despite their exceptional biocompatibility, UCST materials, such as sulfobetaine (SB), have transition temperatures which are typically far from the physiological one. For this reason, this work aims at developing a biodegradable and thermo-responsive hydrogel with a biologically-relevant UCST that can be manufactured by 3D printing, to be used as a drug delivery platform for both hydrophilic and hydrophobic drugs. First, the copolymerization of SB and sulfabetaine (ZB) was explored as a way for fine tuning the UCST of the final material to values suitable for hyperthermia applications. Then, two different hydrogels were formulated, one based on polyethylene glycol diacrylate (PEGDA), which is the golden standard but is non-degradable, the other one with a biodegradable lactic acid-based crosslinker produced in house. These hydrogels, were tested in terms of thermoresponsivity, swelling and degradation to fully characterize their behaviour. For the best candidates, the 3D printing parameters were optimized for the Digital Light Processing (DLP) technology. After that, both formulations were exploited for direct encapsulation of a hydrophilic drug (Cisplatin) or of a hydrophobic one (Paclitaxel) by loading it in an already studied nanoparticle formulation. An in vitro drug delivery test was performed to validate the functionality of the proposed device, assuring the effective influence of temperature over the drug release.

Uno dei più importanti obiettivi odierni della medicina è l’ottenimento di un approccio personalizzato. In tal modo, sarebbe possibile migliorare la precisione nel dosaggio del principio attivo, nonché la localizzazione del trattamento nel sito della malattia; la realizzazione di sistemi a rilascio controllato personalizzati possono dunque determinare una vera e propria rivoluzione nell’efficacia delle terapie ad ora in uso. Un approccio che soddisfa tali obiettivi, risulta essere l’utilizzo di idrogeli caricati con un farmaco e impiantati nella regione d’interesse; un aspetto fondamentale è quindi la capacità di poter finemente controllare la geometria del costrutto. Nell’ottica di un trattamento di tipo personalizzato, la tecnologia migliore risulta essere quella della stampa 3D; essa permette infatti la realizzazione di geometrie anche complesse grazie all’approccio layer by layer. D'altra parte, un controllo preciso nel rilascio del farmaco nel tempo può essere ottenuto sfruttando gli idrogeli termoresponsivi, che possono modulare il tasso di rilascio in risposta agli stimoli termici. Tra questi, i più conosciuti mostrano una Lower Critical Solution Temperature (LCST) oppure una Upper Critical Solution Temperature (UCST). Tra gli UCST grande interesse è riposto sulla sulfobetaina (SB), altamente biocompatibile, ma con una temperatura di transizione inferiore a quella fisiologica. Pertanto, questo progetto di tesi è focalizzato sull’ottenimento di un idrogelo termoresponsivo UCST, rilevante da un punto di vista biologico, utilizzabile come piattaforma per il drug delivery di farmaci sia idrofilici che idrofobici. Per prima cosa viene caratterizzata la formulazione copolimerica tra SB e sulfabetaina (ZB), in modo da ottimizzare al meglio la UCST del materiale, in merito ad una successiva applicazione di ipertermia. Successivamente, sono stati formulati due diversi idrogeli, uno basato su polietilene glicole diacrilato (PEGDA), che rappresenta il gold-standard ma non è biodegradabile, e l'altro con un reticolante a base di acido lattico biodegradabile autoprodotto. Questi idrogeli sono stati testati in termini di termoresponsività, swelling e degradazione per caratterizzarne completamente il comportamento. Per i candidati migliori, i parametri di stampa 3D sono stati ottimizzati per la tecnologia Digital Light Processing (DLP). Entrambe le formulazioni sono infine considerate per l’incapsulazione diretta di un farmaco idrofilico (Cisplatino) oppure di uno idrofobico (Paclitaxel) precedentemente caricato in nanoparticelle biodegradabili. Per validare il funzionamento del device proposto, gli idrogeli realizzati sono stati testati in termini di rilascio in vitro, che ha permesso di garantire l'effettiva influenza della temperatura sull’entità di farmaco rilasciato.