Increase and optimisation of the productive process of an Active Pharmaceutical Ingredient: Nintedanib

Nintedanib is a new Active Pharmaceutical Ingredient (API) developed by Boehringer-Ingelheim, it is used for the treatment of pathologies affecting the respiratory system, in particular Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) and Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC). In 2019 the production of Nintedanib started at the Bidachem S.p.A., a productive site of the company, located in Fornovo San Giovanni (BG), in which has been carried out the internship having as goal the writing of this paper. The synthesis of Nintedanib is composed of 7 different reactive steps, all carried out by the company, plus an additional step of micronization. The aim of the work is to analyse the productive process and find the areas in which some improvement can be performed, in order to speed-up the production and at the same time, increase the maximum producible quantity for each year. The production is carried out in a multipurpose plant, with discontinuous processes, using the different units installed, like: Batch Reactors, Centrifuge, Dryer, Filter-Dryer, Crystalliser etc. In order to accomplish the goal, it has been analysed the configurations of units used during the 2019 and 2023 campaign, other than considering also the configuration planned for the 2024. Starting from them, it has been estimated the time required for each operation and the configuration has been re-arranged in order to have the lowest possible cycle-time. The final configuration proposed for each step, has been developed taking into account the process requisites, choosing the more appropriate unit to exploit each operation, while considering also their availability along the year, in order to have a configuration that can be easily implemented by the company. The second action that can be adopted to accomplish the goal, is to increase the Batch Size, option that has been evaluated as well. After the optimisation of each step, the performance of the developed configuration has been evaluated considering two different indicators, the time required to carry on the production of a fixed quantity of 5 000 [kg] and the maximum producible quantity within a year.

Il Nintedanib è un nuovo principio attivo, sviluppato dalla Boehringer-Ingelheim, viene utilizzato per il trattamento di patologie che affliggono il sistema respiratorio, in particolare la Fibrosi Polmonare Idiopatica ed il Cancro del Polmone Non a Piccole Cellule. Nel 2019 è iniziata la sua produzione presso la Bidachem S.p.A., sito produttivo della casa farmaceutica, situato a Fornovo San Giovanni (BG), azienda in cui è stato svolto il tirocinio finalizzato alla stesura della presente tesi. La sintesi del Nintedanib è composta da 7 diversi passaggi di reazione, più un ultimo passaggio di micronizzazione, tutti portati avanti all'interno dell'azienda. Lo scopo di questa tesi è quello di andare ad analizzare il processo produttivo ed individuare le aree in cui si possono apportare delle migliorie, al fine di velocizzare la produzione ed al tempo stesso incrementare la massima quantità producibile. La produzione viene effettuata in modo discontinuo, utilizzando le diverse macchine installate nell'impianto multifunzionale, come: Reattori Batch, Centrifughe, Essiccatori, Presso-Filtri, Cristallizzatori ecc. Al fine di ragiungere l'obiettivo, sono state analizzate le configurazioni di macchine utilizzate nel corso della campagna produttiva del 2019 e del 2023, oltre alle configurazioni previste per quella del 2024. Partendo da qui, è stato stimato il tempo necessario per il completamento di ogni singola operazione e le configurazioni sono state modificate al fine di ottenere il tempo ciclo più ridotto possibile. La configurazione proposta per ogni step, è stata sviluppata tenendo conto dei requisiti del processo, scegliendo le macchine più appropriate per ogni operazione, considerando anche la loro disponibilità nel corso dell'anno, in modo da sviluppare una configurazione che possa essere implementata facilmente dall'azienda. L'altro cambiamento che può essere apportato per raggiungere l'obiettivo, è andare ad incrementare la dimensione dei lotti, opzione che è stata anch'essa presa in considerazione. Dopo che ogni step è stato ottimizzato, le prestazioni della configurazione sviluppata sono state valutate andando ad utilizzare due indicatori, il tempo richiesto per portare a termine la produzione di una quantità fissata di 5 000 [kg] e la massima quantità producibile annualmente.