Modelling the disease ecology of Myxomatosis in european rabbits

The detection and control of emerging infectious diseases represents a major challenge in the modern world, due to multiple factors across pathogens, hosts and environment that generate complex non-linear dynamics. Myxoma Virus in the European rabbit (Oryctolagus cuniculus) has been and continues to be an excellent system to study the ecology and evolution of infectious diseases. Most of the scientific research has been focusing on the genetics of virus strains and the evolution of their virulence, including the immunology of host-virus interaction and the processes of virus transmission by mosquitoes and fleas. However, despite this richness of information, the modelling of the dynamics of myxoma virus within the host still requires in-depth analyses. This thesis aims to improve the understanding of the within-host dynamics of myxoma virus in the European rabbit. Using data from laboratory infections, a mathematical model approach was developed to describe the viral load growth during the course of infection and the associated survival probability of the host, for different myxoma virus strains. The development of the models was based on a trade-off between accuracy and complexity, and the most representative model was selected through the application of the Akaike Information Criterion. The virulence of the strains affected the selection of the viral load models. For medium to high virulence strains that overcome the host immune response, growing over the entire course of the infection, the model selection favored Malthusian or logistic growth. On the other hand, for less virulent strains that are controlled by the host, the model selection favored a framework that includes the effect of the immune response on myxoma virus regulation as a dynamic killing rate of the virus. The host survival probability over time was analyzed by developing a model that describes the mortality rate as a function of the viral load. The model selection process identified model structures with threshold as the best option: the mortality rate remains null below a certain load of myxoma virus, after which it increases proportionally to the viral growth for high virulent strains, or it assumes a constant value for mid-virulent strains. Overall, it is possible to observe that the growth rate of a strain is not the only element to characterize its virulence, quantified as host fatality rate. The virulence of a strain is also clearly associated with the severity of the disease effects, expressed by the intensity parameter of the survival model, whereas the deadly load thresholds do not seem to show a pattern correlated with the virulence grade of the strains. To further explore the interaction between virus and host, this thesis also examined the dynamics of myxoma virus in rabbit co-infected with Trichostrongylus retortaeformis gastrointestinal helminths. Specifically, using data from laboratory experiments, a series of statistical tests were carried out to investigate differences in host survival time and viral load at host death between rabbits co-infected with helminths and rabbits infected only with myxoma virus. For most viral strains there is no significant evidence to reject the null hypothesis of similarity of virus growth and host survival between dual- and single-infected rabbits. Helminths abundance at host death was also considered in the analysis and the inclusion of an interaction between viral load and number of helminths at death provided much more accurate predictions of survival times compared to analyses that considered only an additive effect of these two terms. Similarly, the interaction between survival time and helminth abundance turned out to be a relevant term in predicting viral loads at host death. Nevertheless, the model coefficients of these interactions differ considerably between strains, highlighting a strong variability in the outcomes.

La diagnosi e il controllo di malattie infettive emergenti rappresentano una grande sfida nel mondo moderno, a causa di molteplici fattori di interazione fra patogeni, ospiti e ambiente che generano complesse dinamiche non lineari. Il Myxoma virus nel coniglio Europeo (Oryctolagus cuniculus) è stato e continua ad essere un eccellente sistema per studiare l’ecologia e l’evoluzione di malattie infettive. La maggior parte dello sforzo di ricerca scientifica è stato concentrato sulla genetica dei ceppi virali e sull’evoluzione della virulenza, incluse l'immunologia dell'interazione ospite-virus e la dinamica di trasmissione del virus da parte di zanzare e pulci. Tuttavia, nonostante questa ricchezza di informazioni, la modellazione delle dinamiche del myxoma virus all'interno dell'ospite necessita ancora di analisi approfondite. Questa tesi ambisce a migliorare la comprensione delle dinamiche del virus all’interno del coniglio Europeo. Un approccio modellistico è stato sviluppato, a partire da dati di laboratorio, per descrivere l’evoluzione temporale del carico virale durante il corso dell’infezione e la relativa probabilità di sopravvivenza dell’ospite, per diversi ceppi virali. Lo sviluppo di tali modelli si è basato su un trade-off fra accuratezza e complessità e il modello più rappresentativo è stato selezionato attraverso l’applicazione del Criterio di Informazione di Akaike. La virulenza dei ceppi virali ha influenzato la selezione dei rispettivi modelli di carico virale. Per ceppi di virulenza medio o alta che prevalgono sul sistema immunitario dell’ospite, con una tendenza di crescita continua durante l’infezione, la selezione ha favorito modelli di tipo malthusiano o logistico. Invece, per ceppi virali meno virulenti che l’ospite riesce a controllare, il processo di selezione dei modelli ha favorito uno schema che include l’effetto della risposta immunitaria sotto forma di un tasso dinamico di uccisione del virus. La probabilità di sopravvivenza dell’ospite nel tempo è stata analizzata sviluppando un modello del tasso di mortalità in funzione del carico virale. Il processo di selezione ha identificato modelli con soglia come miglior opzione: il tasso di mortalità è nullo sotto ad una certa quantità di carico virale, oltre il quale cresce proporzionalmente alla crescita virale per ceppi molto virulenti o assume un valore costante per ceppi di media virulenza. Combinando i modelli ottenuti è possibile constatare come la rapidità di crescita di un ceppo non sia l’unico elemento caratterizzante la sua virulenza, quantificata dal tasso di fatalità degli ospiti. La virulenza di un ceppo è anche associata alla gravità delle conseguenze della malattia, espresse dal parametro di intensità del modello di sopravvivenza, mentre i valori di soglia mortale del carico virale non sembrano mostrare un pattern correlato con il grado di virulenza. Per esplorare ulteriormente l’interazione fra virus e ospite, questo lavoro di tesi esamina anche le dinamiche del virus myxoma in conigli co-infettati con elminti gastrointestinali Trichostrongylus retortaeformis. A partire da dati di laboratorio, una serie di test statistici è stata eseguita per cercare differenze dei tempi di sopravvivenza e dei carichi virali alla morte fra conigli co-infettati con elminti e conigli infettati solo con virus myxoma. Per la maggior parte dei ceppi virali non è stato possibile individuare evidenze sufficienti per rifiutare l’ipotesi nulla di similarità di crescita del virus e sopravvivenza degli ospiti fra conigli infettati singolarmente o dualmente. L’abbondanza di elminti alla morte dell’ospite è stata anche considerata nell’analisi e l’inclusione di una interazione fra carico virale alla morte e numero di elminti ha restituito previsioni dei tempi di sopravvivenza molto più accurate di quelle ottenute considerando solo un effetto additivo fra questi due termini. Allo stesso modo, l’interazione fra tempo di sopravvivenza e abbondanza di elminti alla morte è risultata un termine rilevante nella previsione del carico virale alla morte. Ciononostante, i coefficienti di tali interazioni nei modelli differiscono considerevolmente fra diversi ceppi, evidenziando una forte variabilità degli esiti.