In silico modelling, analysis, and control of complex diseases: addressing clinical questions, personalized treatments, and healthcare management

Human diseases are often associated with complex and dynamical characteristics. Complexity is caused by a combination of multiple genetic, metabolic, environmental, lifestyle, and still many unknown or uncertain intertwined factors. Dynamism refers to illnesses associated with striking changes in the dynamics of some bodily functions. Indeed, most complex diseases show the typical structural traits of complex systems, such as positive and negative feedbacks in cellular communication, high degrees of inter- and intra-cellular connections, and interactions across different spatio-temporal scales, from molecules and fast metabolic dynamics to the entire body and slower evolutionary responses. Additionally, the related dynamical processes show the typical phenomena of complex nonlinear dynamics, such as self-sustained metabolic and neural oscillations, emergent behaviours in cell populations, such as neuronal synchronization and cancer evolutionary adaptation, wave propagation of infectious contacts, and bifurcations, for example, the transition from a constant treatment to a dynamic optimal drug administration. Complexity and dynamism are hence two complementary sides of the same coin in a severe disease framework. Understanding and controlling the evolution of a complex disease and how to treat each patient optimally are important challenges that benefit the contributions of mathematics, physics, engineering, and systems and control theory in particular. There are still many open questions, especially in the applications of personalized medicine. The improvement in digital and information technology, biological data collection, effective data analysis methods, and the ever-increasing computational power available facilitate the development and perfecting of these approaches. My research fits into this multidisciplinary context, known as in silico medicine. The general aim is to provide modelling-informed support to healthcare. To this endeavour, we develop and analyze mathematical models designed to investigate the complexity of the disease under study. The models, once calibrated and validated on available data, are used to answer clinical questions and optimize healthcare management policies and treatments in a future perspective of personalized medicine. In this Thesis, healthcare problems of genetic, neurological, and epidemiological complex diseases are investigated, specifically, several types of cancers showing fast pharmacoresistant response, the Restless Legs Syndrome (RLS) neurological disorder, and the Covid-19 pandemic. The impact of improving cancer treatments is just immense scientifically, as well as socially and economically. Going more into detail, my investigations related to cancers aim to overcome drug resistance. Thus, a cell-based (CB) and a population-based (PB) evolutionary model of cancer growth and evolution under chemotherapy are designed to investigate optimal treatment strategies. Here, optimal drug scheduling is faced in a CB framework for the first time, and the PB model is the first optimized model describing neuroblastoma under cyclophosphamide and vincristine. The principal finding is that it is possible to understand, predict, and even steer the evolution of cancer drug resistance, transforming it into a weakness to be exploited by optimal treatments. This result suggests that current constant/static protocols, which typically fail due to the development of cancer drug resistance, should be replaced by effective dynamical and personalized protocols. Within the framework of neuroblastoma treatment, the MYCN enigma is addressed, investigating the complex relation between the MYCN gene and treatment outcomes. Using a calibrated gene regulatory network, the impact of MYCN regulation on apoptosis is studied through the ARF-MDM2-p53 signalling pathway, aligning findings with clinical observations and proposing promising personalized treatments. Moreover, another study investigates how it is possible to effectively treat melanoma and overcome its acquired resistance to vemurafenib by adopting the SynGeNet method, which exploits a combination of gene expression data and network-based analysis. The results suggest promising drug combinations that are confirmed in vitro. The finding should be confirmed in clinical trials before real applications. In the context of the RLS disease, a specific clinical question is addressed about periodic leg movements (PLM), the principal disorder of RLS-affected people. Specialists conjecture that a single neuronal generator could trigger PLM, in lieu of two (or more) asynchronous generators controlling the left and right legs (single-generator hypothesis). To support the conjecture, we design and calibrate on real data the first in silico model simulating PLM based on a single-generator and the famous integrate-and-fire neuron model. Since our model-simulated data did not statistically differ significantly from the real data, we support the single-generator hypothesis triggering PLM. This finding helps in the understanding of the PLM nature and RLS disease. Finally, we propose a compartment model for the global spread of Covid-19 including vaccination. We divide the world into two macro interconnected nodes representing high- and middle-to-low-income countries for the sake of simplicity, but the model can be generalized to more nodes. The parameters are calibrated on publicly available real data. Vaccine administration strategies are explored, varying both the vaccine availability and their distribution for the first time. The main message is that stopping this pandemic requires actions to increase vaccine access, and the needed increase is less severe by adopting global equitable access. The good news is that the benefits of applying these actions are still relevant, were we ready to implement them now. These findings are crucial to stopping Covid-19 and future similar threats, thus potentially bringing terrific benefits worldwide. In conclusion, the Thesis proposes an engineered modus operandi to tackle complex dynamical problems in medicine. New mathematical models are designed, calibrated and validated on real data, for each of the considered diseases. New insights are provided in each case. Optimal personalized treatments are proposed for several types of cancers, a specific clinical question is addressed for the RLS sleep disorder, while vaccination control policies are suggested to stop the Covid-19 pandemic.

Le malattie umane sono spesso associate a caratteristiche complesse e dinamiche. La complessità è causata dalla combinazione di molteplici fattori genetici, metabolici, ambientali, dello stile di vita e molti altri fattori intrecciati ancora sconosciuti o incerti. Il dinamismo si riferisce a malattie associate a cambiamenti sorprendenti nella dinamica di alcune funzioni corporee. Infatti, la maggior parte delle malattie complesse presenta i tipici tratti strutturali dei sistemi complessi, come feedback positivi e negativi nella comunicazione cellulare, alti gradi di connessioni inter- e intra-cellulari, e interazioni su diverse scale spazio-temporali, dalle molecole e dinamiche metaboliche veloci all'intero corpo e risposte evolutive più lente. Inoltre, i processi dinamici correlati mostrano i fenomeni tipici della dinamica complessa non lineare, come oscillazioni metaboliche e neurali autosostenute, i comportamenti emergenti nelle popolazioni cellulari, come la sincronizzazione neuronale e l'adattamento evolutivo del cancro, la propagazione di onde di contatti infettivi e le biforcazioni, ad esempio la transizione da un trattamento costante a una somministrazione ottimale dinamica del farmaco. Complessità e dinamismo sono quindi due facce complementari della stessa medaglia in un contesto di malattia complessa. Comprendere e controllare l'evoluzione di una malattia complessa e come trattare ottimamente ciascun paziente sono sfide importanti che beneficiano dei contributi della matematica, della fisica, dell'ingegneria e della teoria dei sistemi e del controllo in particolare. Ci sono ancora molte domande aperte, specialmente nelle applicazioni della medicina personalizzata. Il miglioramento della tecnologia digitale e dell'informazione, della raccolta dei dati biologici, di metodi efficaci di analisi dei dati e la sempre crescente potenza computazionale disponibile facilitano lo sviluppo e il perfezionamento di questi approcci. La mia ricerca si inserisce in questo contesto multidisciplinare, noto come medicina in silico. L'obiettivo generale è fornire alla sanità un supporto informato dalla modellistica. A questo scopo, sviluppiamo e analizziamo modelli matematici progettati per indagare la complessità della malattia investigata. I modelli, una volta calibrati e validati sui dati disponibili, vengono utilizzati per rispondere a domande cliniche e per ottimizzare le politiche di gestione della sanità e i trattamenti in una prospettiva futura di medicina personalizzata. In questa tesi, sono stati esaminati problemi sanitari di malattie complesse genetiche, neurologiche ed epidemiologiche, nello specifico, diversi tipi di cancro che mostrano una rapida risposta farmacoresistente, il disturbo neurologico delle gambe senza riposo (RLS) e la pandemia di Covid-19. L'impatto del miglioramento dei trattamenti contro il cancro è incommensurabile scientificamente, così come socialmente ed economicamente. Nel dettaglio, le mie indagini legate ai tumori mirano a superare la resistenza ai farmaci. Pertanto, è stato progettato un modello evolutivo del cancro basato su cellule (CB) e uno su popolazione (PB) per indagare strategie di trattamento ottimali. Qui, la pianificazione ottimale del farmaco è affrontata in un contesto CB per la prima volta, e il modello PB è il primo modello ottimizzato che descrive il neuroblastoma sotto ciclofosfamide e vincristina. La scoperta principale è la possibilità di comprendere, prevedere e perfino guidare l'evoluzione della resistenza ai farmaci contro il cancro, trasformandola in un punto debole da sfruttare con trattamenti ottimali. Questo risultato suggerisce che i protocolli attuali costanti/statici, che falliscono tipicamente a causa dello sviluppo della resistenza ai farmaci, dovrebbero essere sostituiti da efficaci protocolli dinamici e personalizzati. Nel contesto del trattamento del neuroblastoma, è affrontato l'enigma MYCN, investigando la complessa relazione tra il gene MYCN e gli esiti del trattamento. Utilizzando una rete di regolazione genica calibrata, l'impatto della regolazione del MYCN sull'apoptosi viene studiato attraverso la via di segnalazione ARF-MDM2-p53, allineando le scoperte con le osservazioni cliniche e proponendo promettenti trattamenti personalizzati. Inoltre, un altro studio indaga come sia possibile trattare efficacemente il melanoma e superare la sua resistenza acquisita al vemurafenib adottando il metodo SynGeNet, che sfrutta una combinazione di dati di espressione genica e analisi basate su rete. I risultati suggeriscono promettenti combinazioni di farmaci che sono state confermate in vitro. La scoperta dovrebbe essere confermata in studi clinici prima di applicazioni reali. Nel contesto della malattia delle gambe senza riposo (RLS), si affronta una domanda clinica specifica riguardante i movimenti periodici delle gambe (PLM), il principale disturbo delle persone affette da RLS. Gli specialisti ipotizzano che un singolo generatore neuronale potrebbe innescare PLM, invece di due (o più) generatori asincroni che controllano le gambe sinistra e destra (ipotesi del singolo generatore). Per sostenere l'ipotesi, progettiamo e calibriamo su dati reali il primo modello in silico che simula i PLM basato su un singolo generatore e sul famoso modello neuronale integrate-and-fire. Poiché i dati simulati dal nostro modello non differiscono statisticamente in modo significativo dai dati reali, sosteniamo l'ipotesi del singolo generatore che innesca i PLM. Questa scoperta aiuta nella comprensione della natura dei PLM e della malattia delle gambe senza riposo. Infine, proponiamo un modello a compartimenti per la diffusione globale del Covid-19, compresa la vaccinazione. Dividiamo il mondo in due macro nodi interconnessi che rappresentano paesi ad alto e medio-basso reddito, ma il modello può essere generalizzato a più nodi. I parametri sono calibrati su dati reali pubblicamente disponibili. Vengono esplorate strategie di somministrazione del vaccino, variando sia la disponibilità dei vaccini che la loro distribuzione per la prima volta. Il messaggio principale è che per fermare la pandemia servono azioni per aumentare l'accesso ai vaccini, e tale incremento necessario è minore adottando un accesso equo a livello globale. La buona notizia è che i benefici risultanti dall'applicare queste azioni sono ancora rilevanti, se fossimo pronti a implementarle immediatamente. Queste scoperte sono cruciali per fermare il Covid-19 e future minacce simili, portando potenzialmente benefici straordinari in tutto il mondo. In conclusione, la tesi propone un modus operandi ingegneristico per affrontare problemi dinamici complessi in medicina. Vengono progettati, calibrati e validati nuovi modelli matematici su dati reali, per ciascuna delle malattie considerate. In ogni caso, vengono forniti nuovi spunti di riflessione. Vengono proposti trattamenti personalizzati ottimali per diversi tipi di cancro, viene affrontato un quesito clinico specifico per il disturbo del sonno RLS, mentre vengono suggerite politiche di controllo della vaccinazione per fermare la pandemia di Covid-19.